DEPENDENCE OF GRAVITY OF LIVER DISEASE FROM REPLICATIVE ACTIVITY OF VIRUS HEPATITIS B AND D

Full Text

Введение После онкологических заболеваний, ЦП занимает лидирующее положение среди причин смертности от болезней органов пищеварения и составляет 2-3% от всех причин летальности в этой группе заболеваний (на основании данных аутопсий) [1]. Необходимость изучения факторов, способствующих прогрессированию ЦП вирусной этиологии обусловлена развитием тяжелых осложнений и высокой частотой инвалидизации больных. Важно отметить, что более 50% больных попадают в поле зрения врачей на стадии декомпенсации, и более чем 70% из них нуждаются в трансплантации печени, проведение которой имеет ограниченные возможности [2]. Постоянный воспалительный хронический процесс в печеночной ткани может привести к усилению генетических повреждений, что обуславливает прогрессирование фибротических изменений в печени [3]. Исходом заболевания является сформированный цирроз печени (ЦП) с развитием портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Терминальной стадией болезни печени может стать также гепатоцеллюлярная карцинома или первичный печеночно-клеточный рак печени [4 - 7]. Важность адекватной и своевременной оценки выраженности такого патологического процесса как фиброз печени в настоящее время не вызывает сомнений: она необходима в клинической практике для определения прогноза заболевания и возможности своевременно скорректировать тактику лечения [8]. Общеизвестно, что предикторами неблагоприятного исхода вирусного гепатита В являются пол, возраст, географическое происхождение больного, генотип и мутации вируса. В источниках литературы недостаточно достоверных данных о влиянии уровня DNA HBV на прогноз течения гепатита В. По данным ряда авторов (Elgouhari H.M. и соавт.) высокий уровень HBV ДНК является выраженным предиктором прогрессирование ЦП на всех этапах патологического процесса. В проведенном на Тайване когортном исследовании продолжавшегося в течение 11 лет и в котором участвовало, 3582 наивных пациентов с хроническим гепатитом В, было установлено, что скорость формирования. ЦП возрастала с нарастанием уровня HBV ДНК в сыворотке крови с 4,5% у пациентов с низким уровнем до 36,2% у пациентов с высоким уровнем репликации. При стабильном повышение уровня HBV ДНК на протяжении длительного времени отмечался высокий риск развития, как ЦП, так и ГЦК. Авторы пришли к заключению, что содержание HBV ДНК в сыворотке крови в количестве 104 копий/мл являются значительным фактором риска прогрессирования хронического гепатита В в ЦП независимо от уровня HBsAg и АлАТ [7]. Другие исследователи указывали на вирусную нагрузку не менее 106 копий HBV ДНК на мл. Цель исследования - изучение зависимости тяжести поражения печени от репликативной активности вирусов у пациентов с вирусным гепатитом В и В+D. Материалы и методы Общеклинические методы исследования У находившихся под наблюдением 67 пациентов с циррозом печени HBV и 140 HDV этиологии изучались клинические проявления заболевания. Клиническая стадия ЦП устанавливалась согласно классификации по Чайлд-Пью. Биохимические методы исследования Всем больным при поступлении (затем регулярно каждые 3 мес) проводили общепринятые биохимические исследования крови. В комплексное обследование больных включали определение индикаторов цитолитического, гепатодепрессивного, мезенхимально-воспалительного и холестатического синдромов. Биохимические показатели выражали в международной системе единиц СИ, утверждённой в 1978 г. Стандартом СЭВ 1052 - 1978 г. Серологические методы исследования Этиологический диагноз устанавливали на основании результатов иммуноферментного анализа (ИФА). В качестве тест-систем использовались диагностические наборы «ДС» (Нижний Новгород) для выявления HBsAg, антител к HDV и HСV в сыворотке крови. Молекулярно - биологические методы исследования Молекулярно-генетические методы включали исследование сыворотки крови методом ПЦР на наличие ДНК HВV, РНК HDV вируса и вирусную нагрузку. Использовали тест-системы «АмплиСенс». Результаты и обсуждение Была проведена оценка репликативной активности вируса при различной тяжести поражения печени. Определение количественных показателей ДНК HBV, РНК HDV дало следующие результаты. Количественное определение ДНК HBV показало, что самая низкая нагрузка в группе больных гепатитом В была 44 МЕ HBV/мл, самая высокая 107 МЕ HBV/мл. Условно вирусную нагрузку разделили на следующие группы: низкая от 44 до 10² ДНК HBV МЕ на мл, умеренную 10³- 105 МЕ на мл ДНК HBV и высокую от 106-107 МЕ мл ДНК HBV. При ЦП ассоциированным с HDV, количественное определение HDV РНК составляло соответственно от 15 до 10² МЕ мл -низкая нагрузка, от 10³-105средняя нагрузка и до 106-107 МЕ /мл высокая. По тяжести состояния больные с ЦП при HBV инфекции соответствовали классу А по Чайлд-Пью 17 (25,3%) пациентов, классу В - 40 (59,7%), классу С - 10 (14,9%) . Среди пациентов с ЦП при инфицировании HBV+ HDV соответственно 40 (27,6%), 71 (50,7%) и 29 (20,7%) пациентов. В табл. 1. представлена вирусная нагрузка у пациентов при различной степени тяжести патологического процесса ассоциированного с ЦП вирусной этиологии по Чайлд-Пью. На основании приведённых в таблице данных можно сделать вывод о тенденции к нарастанию тяжести заболевания с ростом вирусной нагрузки у больных ЦП. Однако, в целом выраженность процесса при ЦП не зависела напрямую от вирусной нагрузки. У 2 больных из 10 с выраженным поражением печени наблюдались низкие показатели ДНК HВV, что, возможно, было связано с последствием выраженного некроза печеночных клеток. При ЦП HDV этиологии с усилением тяжести состояния вирусная нагрузка была выше (табл. 2.), однако разница не была статистически достоверной. В целом можно сделать вывод, что при сформированном ЦП, ассоциированном с вирусом гепатита В, вирусная нагрузка не имеет прогностического значения и в большинстве случаев не коррелирует с тяжестью процесса в отличие от ЦП в исходе В+Д при котором вирусная нагрузка HDV РНК всегда стабильно высокая. Проведено исследование по определению связи вирусной нагрузки от длительности болезни. В табл. 3 представлена зависимость уровня HВV и HDV от длительности процесса. Влияние длительности болезни на увеличение вирусной нагрузки отмечено в представленных выше данных - при длительности болезни до 5 лет высокий уровень вирусной нагрузки отмечается в 14,8%, с длительностью 16 - 20 лет - 47,6%, более 20 лет- в 58,3% случаев, низкая вирусная нагрузка соответственно в 51,9%, 23,8% и 16,6% случаев. То есть, с нарастанием длительности болезни вирусная нагрузка нарастает. С целью изучения зависимости функционального состояния печени у пациентов с ЦП HBV и HDV этиологии, нами проведен анализ показателей активности АлАТ, АсАТ и содержания билирубина в сыворотке крови в зависимости от вирусной нагрузки. В исследование были использованы результаты биохимических анализов на момент взятия крови для количественного определения HBV и HDV в крови. В показателях АлАТ, АсАТ и билирубина в крови не было выявлено статистически достоверных различий, хотя наблюдалась тенденция к повышению биохимических показателей в группе с высоким уровнем ДНК и РНК. Основная проблема сложности выявления заболеваний печени связана с особенностями ее иннервации, следствием чего является отсутствие каких - либо жалоб пациента и симптоматики заболевания зачастую до формирования далеко зашедших функциональных нарушений со стороны ЖКТ. Проявления заболеваний могут колебаться от полностью бессимптомной клинической картины или слабовыраженных признаков, таких как тошнота, потеря аппетита, дискомфорт в животе и до выраженных клинических проявлений с желтухой, печеночной энцефалопатией, печеночной недостаточности и печеночной комы. Распознавание патологии печени представляет для врача определенные трудности [9]. Ввиду скудной клинической картины зачастую не соответствующей характеру морфологических изменений в печени [10, 11]. Исходом заболеваний печени, как известно, является ЦП с развитием портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Терминальной стадии болезней печени может стать также гепатоцеллюлярная карцинома или первичный печеночно-клеточный рак печени [4, 6, 12]. Цель исследования было изучение зависимости тяжести поражения печени от репликативной активности (вирусной нагрузки)гепатита В и Д. С этой целью обследовано 67 пациентов с циррозом печени HBV и 140 HDV этиологии, находившихся на обследовании и лечении в клинике «НИИ вирусологии» МЗ РУз. Проводились общеклинические, вирусологические, молекулярно-биологические исследования. Проведенные исследования позволили установить, что наблюдалась тенденция к усилению тяжести заболевания с нарастанием вирусной нагрузки у больных ЦП. При проведении биохимических исследований в крови больных ЦП HDV РНК и HDV этиологии установлено, что в показателях АлАТ, АсАТ и билирубина в крови не было выявлено статистически достоверных различий, хотя наблюдалась тенденция к повышению биохимических показателей в группе с высоким уровнем ДНК HВV и РНК HDV. На основании полученных данных можно сделать вывод, что чем длительнее заболевание, тем вирусная нагрузка выше. Например, при длительности гепатита В до 5 лет низкая вирусная нагрузка была у 14 (51,9%), высокая у 4 (14,8%) больных. При длительности болезни более 20 лет низкая нагрузка определялась в 16,6%, высокая в 58,3% случаев. Результаты проведенных исследований показали, что при ЦП HBV и HDV этиологии клинические проявления не всегда соответствовали вирусной нагрузке. Не было отмечено прямой связи тяжести болезни с количественным содержанием вируса в крови, но, тем не менее, с нарастанием длительности болезни вирусная нагрузка имеет выраженную тенденцию к росту.В биохимических показателях крови не наблюдалось достоверных различий, хотя тенденция к повышению биохимических показателей отмечалась в группе с высоким уровнем ДНК HBV и РНК HDV. Выводы Таким образом, в результате исследований установлено, что при ЦП вирусной природы, ассоциированном с вирусом гепатита В и В+Д имеется связь вирусной нагрузки с длительностью болезни. Выявлена тенденция к усилению тяжести заболевания с нарастанием вирусной нагрузки у больных ЦП, хотя тяжесть клинических проявлений не всегда соответствовали выраженности вирусной нагрузке.

About the authors

M. A Abdukadirova

Scientific Research Institute of Virology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan

Email: info@eco-vector.com

доктор мед. наук, руководитель гранта «НИИ вирусологии» МЗ РУз

Yangishahar 7a, 100194, Tashkent

Aziza Saydullaevna Khikmatullaeva

Scientific Research Institute of Virology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan

Author for correspondence.
Email: aziza9999@rambler.ru

Doctor of Medical Sciences, deputy director for Research of the Research Institute of Virology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan

Yangishahar 7a, 100194, Tashkent

M. E Hodjaeva

Scientific Research Institute of Virology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan

Email: info@eco-vector.com

науч. сотр. «НИИ вирусологии» МЗ РУз

Yangishahar 7a, 100194, Tashkent

N. G Kan

Scientific Research Institute of Virology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan

Email: aziza9999@rambler.ru

врач - вирусолог, «НИИ вирусологии» МЗ РУз

Yangishahar 7a, 100194, Tashkent

References

Supplementary files