ANALYSIS OF THE INFLUENCE OF GENETIC FACTORS OF HEPATITIS C VIRUS AND GENE POLYMORPHISM IN INFECTED PATIENTS ON THE DEVELOPMENT OF LIVER FIBROSIS

Full Text

Вирусный гепатит C - инфекционное заболевание с парентеральным способом передачи, представляющее серьезную проблему для здравоохранения нашей страны из-за отсутствия вакцинопрофилактики, сложности с ранней диагностикой и дорогостоящей и не всегда эффективной терапией. В большинстве случаев после острой инфекции развивается хрони- Для корреспонденции: Николаева Людмила Ивановна, д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. генно-инженерных препаратов, e-mail: L.I.Nikolaeva@mail.ru ческий гепатит C (ХГС), который может протекать в легкой, умеренной или тяжелой форме, приводящей к развитию цирроза печени (ЦП) и/или гепатоклеточ-ной карциномы. До сих пор нет четкого представления о причинах, приводящих к разной скорости формирования фиброза печени (ФП) у больных ХГС. Очевидно, что совокупность генетических факторов как вируса гепатита C (ВГС), так и самого больного определяет степень тяжести течения гепатита и влияет на формирование ФП [13, 36, 37]. ВГС принадлежит к семейству Flaviviridae, к роду Hepacivirus. Геном вируса представлен одно 7 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 5, 2012 цепочечной РНК с положительной полярностью и содержит около 9,6 тыс. нуклеиновых оснований. В геноме выявлен один ген, ограниченный с 5'- и 3'-концов нетранслируемыми областями. Ген кодирует большой белок-предшественник (полипротеин), из которого с участием клеточных и вирусных ферментов образуются все полипептиды ВГС. Структурные протеины вируса, формирующие вирион, представлены сердцевинным (core) белком и двумя оболочеч-ными гликопротеинами (Е1 и Е2). Неструктурные полипептиды ВГС, участвующие в процессинге, репликации, инициации сборки вириона и влияющие на вирулентность, представлены виропорином (р7), №2-протеазой, сериновой протеазой-хеликазой (NS3), кофактором сериновой протеазы (NS4a), компонентами репликативного комплекса (NS4b и NS5a) и РНК-зависимой РНК-полимеразой (NS5b). Для ВГС характерен выраженный генетический полиморфизм. Участки с вариабельной нуклеотидной последовательностью обнаружены в разных зонах генома. Структура одной из таких зон, а именно NS5b, положена в основу классификации вируса на отдельные генотипы и подтипы (субтипы) [38]. Наиболее изменчивым является участок генома, кодирующий белок Е2, особенно зона 1-го гипервариабель-ного региона (1ГВР). При ВГС-инфекции в каждом инфицированном человеке вирус представлен набором близкородственных генетических вариантов (часто называемых квазивариантами), количество которых обычно определяют по числу последовательностей РНК зоны 1ГВР. На такой генетический полиморфизм ВГС накладывается однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) генов инфицированных людей, что, очевидно, приводит к разнообразию степени тяжести клинических проявлений гепатита и к разной скорости формирования ФП. В последние годы отмечается повышенный интерес к исследованию генетических детерминант прогрессирования гепатита C [1-3, 9, 30]. Однако полученные результаты часто противоречивы и относятся только к больным определенного этнического происхождения [2, 9, 30]. Для пациентов восточнославянского происхождения таких исследований выполнено мало [1]. Основной мишенью при гепатите C является печень, в которой на фоне воспалительных процессов развивается фиброз - чрезмерное накопление внеклеточных матриксных протеинов, особенного коллагена. Результатом выраженного ФП являются цирроз, печеночная недостаточность и портальная гипертензия. Наиболее интенсивно продуцируют коллаген при гепатите активированные звездчатые клетки, портальные фибробласты и миофибробласты из красного костного мозга. Эти клетки активируются некоторыми цитокинами. Ускорять фиброз могут оксидативный стресс, сосудистая дисфункция и чрезмерное накопление железа в печени. Однако эти процессы находятся под влиянием многих белков, кодируемых генами, в которых обнаружены ОНП. Учитывая все вышеотмеченное, нами был изучен полиморфизм генов цитокинов: IL-1ß (-511 C > T), IL-6 (-174 G > C), IL-10 (-1082 G > A), IL-28B (rs8099917 C > T, rs12979860 T >G), TNF-α (-238 G > A), TGF-b1 (G915C); гена наследственного ге-мохроматоза OTE (n63D, С282У); генов сосудистой дисфункции eNOS (С894Т) и оксидативного стресса (CYBA С242Х). Одновременно учитывались генетические факторы ВГС: субтипы, количество квазивариантов, вирусная нагрузка и наличие межгенотип-ной рекомбинации. Материалы и методы Проанализированы образцы крови от 130 пациентов (60 мужчин и 70 женщин в возрасте 18-77 лет, средний возраст 44,5 ± 1,9 года) с ХГС, без маркеров других острых или хронических вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции. В зависимости от скорости развития ФП участники исследования были поделены на группы: с низкой скоростью - до 0,10 ед/год, с умеренной - 0,11-0,19 ед/год и с быстрой скоростью - свыше 0,19 ед/г. Последнюю группу составили пациенты в цирротиче-ской стадии ХГС. Сведения о группах пациентов представлены в табл. 1. Величину ед/год получали после деления стадии фиброза, выраженной по шкале МETAVIR, на время, за которое она получена. Стадию ФП оценивали методом кратковременной эластографии печени, выполненной с помощью аппарата «Фиброскан» («Echosense», Франция). Этот метод основан на регистрации отраженного ультразвукового колебания средней амплитуды и низкой частоты. Ультразвуковой сигнал, проходя через ткань печени, приобретает сдвиг и изменяет скорость в зависимости от эластичности ткани. В процессе анализа исследуется эластичность фрагмента печени объемом 1 X 4 см на глубине 2,5-6,5 см от поверхности кожи. Показатели эластичности печени, выраженные в килопаскалях, соответствуют единицам шкалы METAVIR. РНК ВГС выявляли методом ОТ-ПЦР (обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция), как описано ранее [5]. Генотипирование и определение межгенотипной рекомбинации выполняли секве-нированием областей генома 5’-NTR-core и NS5b, используя референсные последовательности из базы данных GenBank NCBI (США). Вирусную нагрузку определяли с помощью коммерческих тест-систем «ОТ-гепатоген-С-количественный» («ДНК-технология», Россия) и «РеалБест РНК ВГС» («Вектор-Бест», РФ). Определение количества квазивариантов по участку генома, соответствующему 1ГВР белка Е2, проводили методом одноцепочечного конформационного полиморфизма по методике, описанной ранее [6]. Иммуноглобулины М и G, специфичные к вирусным антигенам, выявляли и титровали с помощью коммерческих иммуноферментных тест-систем «Бест анти-ВГС-IgM» и «Бест анти-ВГС-спектр» («Вектор-Бест», РФ) [6]. Геномную ДНК пациентов выделяли из лимфоцитов периферической крови, стабилизированной ЭДТА, с помощью коммерческого набора «ДНК-сорб-В, ва 8 риант 100» («ИнтерЛабСервис», РФ). Определение генотипов полиморфных локусов генов цитокинов: IL-1b (-511 C > T), IL-6 (-174 G>C), IL-10 (-1082 G > A), TNF-α (-238 G > A), TGF-ß1 (G915C) - и генов эндотелиальной дисфункции: CYBA (C242T) и еNOS (C894T) - осуществляли методом рестрикционного анализа продуктов амплификации специфических участков генома. Условия ПЦР, праймеры и анализ продуктов были выполнены, как описано ранее [6]. Генотипирование локусов (H63D, C282Y) гена ге-мохроматоза (HFE) осуществляли методом ПЦР в режиме реального времени с использованием зондов TaqMan и режима «горячего старта» в амплификато-ре «Rotorgene» («Corbett Ltd.», Англия). Условия и анализ продуктов реакции описаны ранее [6]. Анализ полиморфных локусов гена IL-28B (rs8099915, rs12979860) осуществляли методом ПЦР в реальном времени, используя «Комплект реагентов для определения генетических полиморфизмов IL-28B» (НПО «ДНК-технология», РФ). Для обнаружения достоверных различий в группах больных использовали статистические методики Стьюдента (t-тест) и Пирсона (критерий χ2) с поправкой Иетса на непрерывность для таблиц 2x2. Различия считались достоверными при p < 0,05. Результаты и обсуждение Как отмечено ранее во многих публикациях, у женщин чаще, чем у мужчин, ХГС протекает в легкой форме. В нашем исследовании в группе с медленной скоростью развития ФП женщин было достоверно больше (р = 0,01), чем мужчин (см. табл. 1). Длительность инфицирования (11-12 лет) и возраст инфицирования (около 30 лет) были почти одинаковыми в группе пациентов с медленной и умеренной скоростью формирования фиброза, но не в группе с быстрым развитием (см. табл. 1). Средняя скорость фиброзирования в группе с медленным развитием ФП была достоверно ниже, чем в остальных группах (различия с умеренной р = 0,045 и быстрой, р = 0,009). Между группами с умеренным и быстрым развитием ФП статистически достоверных различий не выявлено. Очевидно, большинство пациентов из группы с умеренной скоростью формирования ФП через 8-9 лет (разница в длительности инфицирования между этими группами) достигнут цирроти-ческой стадии ХГС. Это позволяет предположить, что группы с умеренным и быстрым развитием ФП представлены сходными больными, что впоследствии подтвердилось при анализе ОНП генов. Группа с медленным формированием фиброза достоверно отличалась от двух других групп по активности АЛТ и АСТ (р = 0,001). Для этой группы также была характерна тенденция к более редкому выявлению анти-ВГС-IgM, чем у пациентов группы с быстрым развитием фиброза. Как известно, эти антитела являются косвенным маркером мутационной активности вируса, которая, вероятно, вносит свой вклад в развитие ФП. В содержании специфических иммуноглобулинов G значимых различий не выявлено во всех группах. Таблица 1 Характеристика групп больных Группа Показатель с медленным развитием ФП (n = 40) с умеренным развитием ФП (n = 40) c быстрым развитием ФП (n = 50) Возраст, годы 40,8 ± 2,2 42,3 ± 1,9 50,5 ± 1,7 Мужчины, % 37,5 50,0 50,0 Женщины, % 62,5 50,0 50,0 Скорость формирования ФП, ед/год 0,06 ± 0,05 0,17 ± 0,02 0,21 ± 0,01 Длительность ХГС1, годы 11,0 ± 0,6 12,2 ± 0,9 20,9 ± 0,9 АЛТ, превышение нормы 1,23 ± 0,04 3,36 ± 0,40 3,38 ± 0,46 АСТ, превышение нормы 1,07 ± 0,02 2,30 ± 0,31 2,34 ± 0,19 Анти-ВГС-IgM2, титр 3,78 ± 0,31 (67,5%) 3,10 ± 0,58 (75%) 4,57 ± 0,19 (84%) Анти-сore-IgG, титр 11,16 ± 0,70 10,69 ± 0,27 10,20 ± 0,36 Анти-NS3-IgG, титр 7,74 ± 0,53 7,96 ± 0,58 7,00 ± 0,56 Анти-NS4ab-IgG, титр 7,76 ± 0,60 7,69 ± 0,68 6,18 ± 0,47 Анти-NS5a-IgG, титр 7,75 ± 0,44 7,74 ± 0,54 6,11 ± 0,50 Примечание. 1 - длительность ХГС вычисляли от первого обнаружения антител к ВГС или факта острого гепатита C; 2 - титр антител выражен как логарифм по основанию 2-го конечного разведения сыворотки крови. В скобках отмечена частота обнаружения анти-ВГС-IgM в группах. Результаты анализа генетических параметров ВГС у больных сравниваемых групп представлены в табл. 2. Во всех группах достоверно чаще регистрировался вирус подтипа 1b, что отражает длительное доминирование этого субтипа на территории РФ [31, 41]. Рекомбинантная РНК ВГС (2k/1b) была обнаружена у больных из групп с умеренной и быстрой скоростью развития ФП, но частота обнаружения такого рекомбинанта вируса была невысокой. Отсутствие субтипа 2k/1b у пациентов группы с медленным развитием ФП позволяет предположить, что, возможно, этот вариант вируса приводит к более тяжелому течению болезни. В группе с медленным формированием ФП наблюдалась более низкая вирусная нагрузка, но статистически достоверной значимости она не достигла. Роль еще одного вирусного фактора, количества генетических вариантов по 1ГВР, в развитии ФП практически не исследована. Известно, что количество этих вариантов и их изменение во времени являются важным показателем взаимоотношений ВГС и макроорганизма. Установлено, что, если в острой фазе гепатита C количество этих генетических вариантов резко уменьшается к концу 3-го месяца, то происходит элиминация вируса [23]. В группе больных с медленным формированием фиброза количество вариантов по 1ГВР было выше, чем в остальных группах (р = 0,049). Известно, что одним из факторов развития фиброза при ХГС является интенсивный Т-киллерный ответ больного. Тогда, чем больше генетических вариантов вируса и ниже вирусная 9 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 5, 2012 нагрузка (это наблюдалось в группе с медленным развитием фиброза), тем на меньшее количество генетических вариантов будет сформирован ответ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). Остальные варианты вируса будут в низком содержании и не достигнут порога раздражения ЦТЛ. Как установлено ранее многими исследователями, у пациентов с ХГС в 30-40% случаев выявляется нарушение гомеостаза железа, причиной которого могут быть неблагоприятный аллельный вариант гена наследственного гемахроматоза (HFE), дисфункция обменных процессов из-за хронической ВГС-инфекции и сочетание обоих факторов [18]. Ген HFE, кодирующий белок-регулятор метаболизма железа, имеет значимые ОНП по двум локусам, приводящим к заменам в аминокислотных позициях 63 (гистидина на аспарагиновую кислоту) и 282 (цистеина на тирозин) протеина. В ряде публикаций показано, что для больных ХГС с аллельными вариантами НD, DD и СY, YY по этим ОНП гена HFE характерно более тяжелое течение гепатита [11, 15]. Однако есть и противоположное мнение [25]. В РФ среди доноров восточно-славянского происхождения частота встречаемости гетерозиготных носителей гена HFE по локусу 63 составляет около 20-27%, а по локусу 282 - около 6,4% [4, 7]. В нашем исследовании установлено, что полиморфизм, затрагивающий 63-ю аминокислотную позицию, не влияет на скорость развития ФП. Но у больных другого этнического происхождения (египтяне) выявлена зависимость между генотипом DD и тяжелым течением ХГС [27]. Относительно ОНП в локусе 282 нами обнаружено, что аллельный вариант СС достоверно чаще выявляется в группе больных с медленным развитием ФП, а варианты СY и YY - в группе пациентов с быстрым развитием фиброза (р = 0,0002). Эти данные согласуются с результатами, полученными другими авторами для коренных жителей Европы славянского и неславянского происхождения [1, 26, 33]. Влияние сосудистых нарушений, вызванных действием NO на эндотелиальную стенку сосудов и на скорость формирования ФП, у больных ХГС не изучена. Известно, что повышенный уровень NO может стимулировать ангиогенез, образование микротромбов, ишемические нарушения и ФП [32]. В нашем исследовании был проанализирован полиморфизм эндотелиальной NO-синтетазы (G894T), разные аллельные варианты которого приводят к различной активности фермента. Установлено, что при варианте TT активность синтетазы снижена. В нашем исследовании не обнаружено влияния этого полиморфизма на скорость развития ФП. Генетический полиморфизм никотинамидаденин-динуклеотида фосфата (НАДФ) связан с сосудистой дисфункцией. НАДФ-оксидаза играет также значительную роль в развитии воспалительной активности купферовских клеток [10]. У экспериментальных животных инактивация НАДФ-оксидазы предотвращала развитие тяжелого поражения печени. Мы предположили, что разные генетические варианты фермента, а именно гена CYBA субъединицы р22phox (локус Œ42T), могут оказывать влияние на скорость формирования ФП. Однако нам удалось выявить только тенденцию к более частому обнаружению гетерозиготного варианта СT у пациентов из группы с медленным развитием ФП. Влияние полиморфизма гена CYBA на развитие ФП ранее никем не исследовалось. Цитокины как медиаторы антивирусного иммунного ответа, влияющие на течение ХГС, привлекают внимание исследователей. Провоспалительный IL-1ß инициирует и регулирует воспалительные и иммунные процессы (активирует В- и Т-лимфоциты), стимулирует синтез белков острой фазы, некоторых ци-токинов, молекул адгезии и простагландинов. Кроме того, он повышает хемотаксис, фагоцитоз, проницаемость сосудистой стенки, стимулирует синтез коллагена и является медиатором взаимодействий между иммунной и нервной системами. Учитывая вовлеченность этого цитокина в столь широкий круг процессов, можно ожидать, что его разные аллельные варианты будут влиять на развитие ФП. В нашем исследовании обнаружено, что гетерозиготная форма СТ преобладает у больных группы с медленным (р = 0,007) развитием ФП, а вариант TT - у пациентов с быстрым развитием ФП (р = 0,012). Ранее было обнаружено, что в Японии у больных ХГС, ассоциированным с ЦП или ГЦК, преобладает вариант TT [39]. Мультифункциональный провоспалительный ци-токин IL-6 принимает участие в регенерации и защите печени, в индукции белков острой фазы в гепа-тоцитах, а также в регуляции созревания В-клеток и продукции иммуноглобулинов, в гемопоэзе и онкогенезе. Установлено, что полиморфизм промоторной части гена IL-6 (-174 G > C) влияет на уровень этого цитокина в крови [24]. При аллельных вариантах GG и GC содержание IL-6 в сыворотке более высокое, чем в случае генотипа СС. В нашем исследовании выявлена тенденция к более частому обнаружению аллельного варианта СС у больных ЦП. Ранее было показано, что этот аллель преобладает у пациентов с быстрым фиброзом, имеющих восточно-славянское происхождение [8]. Однако у коренных жителей Италии тяжелое течение отмечается у пациентов с генотипом GG [22]. Частота встречаемости аллельного варианта СС в различных популяциях варьирует от 2 до 54,7%, составляя около 40% у европейцев и 16% у россиян [33]. Роль полиморфизма гена IL-10 в развитии ФП при ХГС изучена недостаточно полно. Известно, что этот цитокин обладает противовоспалительным эффектом, снижает экспрессию молекул МНС I и II класса и продукцию цитокинов Т-хелперов-1. Кроме того, он понижает экспрессию коллагена I типа и коллагеназы. Полиморфизм в промоторе в положении - 1082 G > А ассоциирован с разным уровнем продукции IL-10 [35]. Более низкий уровень IL-10 характерен для генотипа АА. В нашем исследовании обнаружено, что вариант АА достоверно чаще обнаруживается у пациентов с быстрым развитием ФП, чем у больных с медленным формированием фибро 10 Таблица 2 Генетические параметры ВГС в группах больных Группа Показатель c медленным развитием ФП (n = 40) c умеренным развитием ФП (n = 40) c быстрым развитием ФП (n = 50) Субтипы вируса, %: 1а 0 10,0 10,0 1b 57,5 55,0 66,0 2k/1b 0 2,5 2,0 2a 12,5 5,0 10,0 3a 32,5 30,0 12,0 Содержание РНК, МЕ/мл (1,21 ± 1,49) · 106 (7,01 ± 2,29) · 106 (6,71 ± 2,54) · 106 Количество вариантов 1ГВР: диапазон 2-7 2-5 2-5 среднее 3,89 ± 0,40 2,80 ± 0,39 2,71 ± 0,42 значение за (р = 0,01). В противоположность нашим данным у пациентов из италии с генотипом АА ассоциировалось медленное развитие фиброза [21]. с оНП недавно открытого интерферона-λ (ген IL-28B) связывают самопроизвольную элиминацию вируса при остром гепатите c и высокую вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа [28, 40]. Влияние оНП гена IL-28B на тяжесть заболевания интенсивно изучается. Для пациентов из италии установлено, что более быстрое формирование фП ассоциировано с генотипами cT и тт в локусе rs12979860 и вариантами GT и GG в локусе rs8099917, а в случае развития ХГС-ЦП достоверно чаще выявлялся вариант тт в локусе rs12979860 [17, 20]. однако нам не удалось обнаружить влияния этих оНП на скорость формирования фП. Хотя в нашем исследовании были 2 пациента с редким сочетанием обоих неблагоприятных замен по этим двум оНП и у них отмечалось быстрое формирование фиброза. TNF-a - полифункциональный цитокин, уровень которого в сыворотке крови часто бывает повышен при ХГС [14]. Этот цитокин регулирует процессы воспаления, стимулирует фагоцитарную и цитоток-сическую активность т-лимфоцитов, активность т-хелперов-1 и участвует в регуляции апоптоза. ОНП в промоторной части в положении -238 влияет на экспрессию гена TNF-a и соответственно на содержание этого цитокина в крови. При варианте АА наблюдается низкий уровень TNF-a. В нашем исследовании обнаружено, что аллели GA и АА достоверно чаще (р = 0,001) обнаруживаются у пациентов с быстрым фиброзом, что совпадает с данными других авторов, полученными для европейской популяции [29]. Цитокин TGF-ß1 является центральным компонентом системы роста гепатоцитов, формирования фиброза и контроля апоптоза. Кроме того TGF-ß1 снижает иммунный ответ, ингибируя активность NK-клеток и продукцию интерферона-γ и IL-12. Полиморфизм гена TGF-ß1, приводящий к замене G915C в кодирующей части, влияет на продукцию цитокина. При варианте GG отмечается высокое содержание TGF-ß1, при GC - промежуточное и при СС - низкое [34]. В нашем исследовании обнаружена только тенденция к более частому обнаружению варианта Gc в группе с быстрым развитием фП, чем в группах с медленным и умеренным формированием фиброза. Лишь эта тенденция и более низкое выявление редких генотипов HFE C282Y были характерны для группы с умеренным фиброзом, чем для пациентов с быстрым ФП. Лиц с генотипом СС гена TGF-ß1 в нашем исследовании не выявлено, что может свидетельствовать о его низкой распространенности среди больных Московского региона. Ранее было показано для коренных жителей Германии, что больные с быстрым развитие ФП достоверно чаще имеют генотип СС гена TGF-ß1 [19]. таким образом, полиморфизм генома ВГС стал причиной классификации вируса на генотипы и субтипы, каждый из которых характеризуется определенными генетическими особенностями, влияющими на течение ХГС. В нашем исследовании не обнаружено четкой связи между каким-либо субтипом вируса и быстрым развитием фП. очевидно, это вызвано преобладанием вируса субтипа 1b во всех группах больных. ранее показано, что у европейских пациентов, инфицированных вирусами субтипа 1b или 3а, чаще отмечается быстрое развитие фиброза [12, 16]. Межгенотипный рекомбинант 2k/1b, частота встречаемости которого еще невелика, вероятно, приводит к более быстрому развитию ФП при ХГС. В нашем исследовании обнаружено, что в группе пациентов с медленной скоростью развития фиброза имелась тенденцию к более низкому содержанию ВГС в крови, но у этих больных выявлялось достоверно большее количество генетических вариантов по зоне 1ГВР белка Е2, чем в группах с умеренным и быстрым формированием ФП. Существенная роль в развития фиброза у больных ХГС принадлежит индивидуальным генетически предопределенным факторам самого пациента. Среди проанализированных нами оНП генов цитокинов выявлены значимые различия для генов: IL-1ß, IL-10, TNF-a. Установлено, что быстрый фиброз достоверно ассоциирован с генотипом СС гена IL-1ß, вариантом АА гена IL-10, генотипом АА гена TNF-a. Для полиморфизма гена IL-10 характерны популяционные различия среди европейцев. В нашем исследовании подтверждена ассоциация полиморфного локуса C282Y гена гемохроматоза с быстрым формированием фиброза. Полиморфизм по этому локусу чаще обнаруживается у коренных жителей Европы, чем у остального населения Земли. Впервые нами проведен анализ вовлеченности оНП генов, ответственных за сосудистую дисфункцию и оксидативный 11 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, № 5, 2012 стресс, в формирование ФП. Показана тенденция к более частому выявлению аллельного варианта Ст гена CYBA (-242 C > Т) НАДФ-оксидазы у пациентов с медленным развитием фиброза. По остальным проанализированным оНП генов человека не выявлено их влияние на скорость формирования ФП. Выводы 1. У больных восточно-славянского происхождения с разной скоростью развития фиброза печени на фоне ХГС показаны различия в количестве генетических вариантов ВГС по 1ГВР и тенденция к разной вирусной нагрузке. 2. При анализе этих же групп больных обнаружено влияние оНП генов цитокинов на быстрое формирование фиброза: а именно генотипа СС в локусе -511 гена IL-1ß, генотипа АА в положении -1082 гена IL-10 и аллельного варианта АА в локусе (-238 G > A) гена TNF-a. 3. Подтверждена роль полиморфного локуса гена HFE в формировании ФП. Аллельный вариант С282С ассоциирован с медленным развитием фиброза, а варианты СУ и YY по этому же локусу - с быстрым формированием ФП. Авторы выражают благодарность М.А. Арутюновой за помощь при анализе генетических вариантов зоны 1ГВР белка Е2 ВГС.

About the authors

L. I. Nikolaeva

Federal State Budgetary Institution D.I. Ivanovsky Institute of Virology of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Email: L.I.Nikolaeva@mail.ru
Moscow, Russian Federation, 16, Ulitsa Gamalei, 123098

A. V. Kolotvin

Federal State Budgetary Institution D.I. Ivanovsky Institute of Virology of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Moscow, Russian Federation, 16, Ulitsa Gamalei, 123098

L. M. Samokhodskaya

Federal State Educational Institution ofHigher Professional Education M.V Lomonosov, Moscow State University

1, Vorobyovy gory, Moscow, Russian Federation, 119991

G. V. Sapronov

State Budgetary Educational Institution of Additional Professioinal Education Russian Medical Academy of Postgraduate Education

2/1, Ul. Barrikadnaya, Moscow, Russian Federation, 123995

V. V. Makashova

Federal Budget Institution of Science Central Research Institute of Epidemiology of The Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being Surveillance

3a, Ul. Novogireevskaya, Moscow, Russian Federation, 111123

E. I. Samokhvalov

Federal State Budgetary Institution D.I. Ivanovsky Institute of Virology of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Moscow, Russian Federation, 16, Ulitsa Gamalei, 123098

S. V. Al’khovsky

Federal State Budgetary Institution D.I. Ivanovsky Institute of Virology of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Moscow, Russian Federation, 16, Ulitsa Gamalei, 123098

A. E. Grishechkin

Federal State Budgetary Institution D.I. Ivanovsky Institute of Virology of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Moscow, Russian Federation, 16, Ulitsa Gamalei, 123098

N. M. Belyaeva

State Budgetary Educational Institution of Additional Professioinal Education Russian Medical Academy of Postgraduate Education

2/1, Ul. Barrikadnaya, Moscow, Russian Federation, 123995

R. A. Gibadulin

Federal State Budgetary Institution D.I. Ivanovsky Institute of Virology of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Moscow, Russian Federation, 16, Ulitsa Gamalei, 123098

References

Supplementary files