Clinical and laboratory predictors of poor outcome in COVID-19 patients

Full Text

Обоснование

Распространение COVID-19 создало чрезмерную нагрузку на систему здравоохранения во всём мире, в том числе в России.

Большинство исследований по оценке рисков развития тяжёлого течения и неблагоприятного исхода COVID-19 проведено в Китае [1–3], Италии [4], Испании [5], Бразилии [6], и значимость отдельных факторов риска для исходов COVID-19 в разных регионах мира различается [7]. В Российской Федерации продолжается анализ вопросов влияния сопутствующей патологии, анамнестических, клинических и лабораторных данных при новой коронавирусной инфекции [8, 9].

Несмотря на знания об особенностях патогенеза и клинической картины COVID-19, роль отклонений лабораторных параметров в прогнозе заболевания до конца неясна. Тем не менее метаанализ 78 статей показал, что пониженная концентрация лимфоцитов и повышенная ― лейкоцитов, лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, C-реактивного белка, D-димера являются предикторами неблагоприятного исхода [10].

Компьютерная томограмма (КТ) грудной клетки стала главным клиническим инструментом в диагностике и, соответственно, выборе лечения заболевания. Результаты КТ при COVID-19 были описаны как двусторонние поражения лёгочной ткани в виде матового стекла с преобладанием периферической локализации [11]. Помимо симптомов болезни, количественная оценка объёма поражения лёгких на КТ может дать информацию о клинической тяжести заболевания и прогнозе [12].

Прогностическая оценка клинических и лабораторных параметров у пациентов с COVID-19 при госпитализации в стационар поможет более точно оценить степень тяжести заболевания и оптимизировать ведение больных.

Цель исследования ― разработать и описать прогностическую модель для определения неблагоприятного исхода у пациентов COVID-19, основываясь на возрасте, объективных, лабораторно-инструментальных данных и коморбидной патологии.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено когортное многоцентровое ретроспективное выборочное исследование 447 пациентов с COVID-19.

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты с COVID-19, госпитализированные в стационар, имеющие сопутствующую патологию, данные о дате начала заболевания, с лабораторно подтверждённым методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) диагнозом.

Критерии исключения: отрицательный результат исследования на РНК SARS-CoV-2, отсутствие какого-либо параметра из вышеперечисленных лабораторных данных и результатов КТ.

Условия проведения

Исследование проведено на базе ГБУЗ МО «Домодедовская центральная городская больница», инфекционное отделение; МБУЗ «ГБ № 1 имени Н.А. Семашко города Ростова-на-Дону»; ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Продолжительность исследования

Отобраны карты больных, находившихся на стационарном лечении с марта 2020 по январь 2021 г.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам выполнены лабораторные и инструментальные исследования: развёрнутый анализ крови, биохимический анализ, ПЦР (набор реагентов «АмплиСенс Cov-Bat-FL»; ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия) на определение РНК SARS-CoV-2 в мазках со слизистой оболочки носо-/ротоглотки, а также КТ органов грудной клетки. Исследования проводили во время поступления в стационар и в динамике через 7–10 дней.

Исходы исследования

Основной исход исследования. Для разработки прогностической модели неблагоприятного исхода применяли метод дискриминантного анализа для определения риска летального исхода в зависимости от анамнестических данных и лабораторно-инструментальных исследований.

Дополнительные исходы исследования. Как при поступлении, так и при выписке проводили исследования клинического анализа крови (концентрации эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов), определение показателей аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинина, мочевины, С-реактивного белка, ферритина, D-димера, фибриногена; КТ-исследование грудной клетки, основанное на визуальной шкале оценки объёма поражения (КТ0 ― нет поражения, КТ1 ― <25%, КТ2 ― 25–50%, КТ3 ― 50–75%, КТ4 ― 75% вовлечённости).

Анализ в подгруппах

Пациентов распределили в соответствии с исходом заболевания. Сравнительный анализ проведён между пациентами с благоприятным исходом заболевания (n=282) и умершими от заболевания пациентами (n=165).

Методы регистрации исходов

Регистрацию исхода заболевания COVID-19 осуществляли на основании записи в истории болезни об исходе заболевания: выздоровление или констатация смерти. Регистрировали также клинические, лабораторные и инструментальные данные в день поступления больного и на момент наступления исхода.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено этическим комитетом ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, протокол № 117 от 28 сентября 2020 г.

Статистический анализ

Принципы расчёта размера выборки. Размер выборки рассчитывали с помощью программы G*Power Version 3.1.9.6 (Franz Faul, Universitat Kieln, Германия): при мощности исследования 80% и уровне значимости 0,05 размер выборки составил 398. Мы увеличили нашу выборку до 447 пациентов.

Методы статистического анализа данных. Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 2.3.0 (ООО «Статтех», Россия), пакета программы IBM SPSS Statistics 26 (США).

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова–Смирнова и описывали с использованием медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю выполняли с помощью U-критерия Манна–Уитни; сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряжённости ― с помощью критерия хи-квадрат Пирсона.

На основании факторов, представленных в числовом формате для определения риска неблагоприятного исхода COVID-19, использовали дискриминантный анализ путём пошагового исключения факторов. Для оценки прогностической модели рассчитывали показатели её чувствительности и специфичности. Выполнена перекрёстная проверка.

 

Рис. Медиана возраста больных COVID-19 в зависимости от исхода заболевания.

Fig. Age analysis in COVID-19 patients вased on outcome.

 

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 447 больных COVID-19, имеющих сопутствующие заболевания. При анализе возраста (рисунок) в группе с благоприятным исходом медиана составила 59 лет (Q1–Q3: 50–68), а в группе неблагоприятного прогноза ― 63 года (Q1–Q3: 59–73). Мужчины преобладали, и их доля составила 56,4. В отделении реанимации находились 40,3% пациентов.

Наиболее частыми симптомами были повышение температуры тела (100%), слабость (95,3%), кашель (99,3%), утомляемость (63,1%), заложенность носа (60,4%), одышка (55,7%), потеря обоняния (51%), боль в грудной клетке (36,9%), потеря вкуса (33,6%).

Описательные статистические данные исследуемой группы приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, включённых в исследование

Table 1. Characteristics of patients included in the study

Параметр	Благоприятный прогноз n=282 (%)	Неблагоприятный прогноз n=165 (%)	p
Кем доставлен
скорая медицинская помощь	147 (52,1)	114 (69,1)	0,002*
самостоятельно	52 (18,4)	18 (10,9)
направление	83 (29,4)	33 (20,0)
Социальный статус
учащийся	48 (17,0)	0 (0,0)	<0,001*
работающий	132 (46,8)	42 (25,5)
пенсионер	102 (36,2)	72 (43,6)
безработный	0 (0,0)	51 (30,9)
Тяжесть при поступлении
средняя	261 (92,6)	54 (32,7)	<0,001*
тяжёлое	21 (7,4)	111 (67,3)

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * ― различия показателей статистически значимы (p <0,05). Все p-значения рассчитаны с помощью U-критерия Манна–Уитни.

Note: Here and in Tables 2, 3: * ― differences in indicators are statistically significant (p <0.05). All p-values calculated using the Mann–Whitney U-test.

 

Пенсионеры и неработающие имели более высокий риск летального исхода; на прогноз заболевания также существенно влияла тяжесть заболевания при поступлении в стационар. Пациентов с неблагоприятным прогнозом чаще доставляли в стационар по линии скорой помощи, что напрямую было связано с тяжестью их состояния (см. табл. 1).

Медиана частоты дыхательных движений (ЧДД) при поступлении у пациентов с благоприятным исходом составила 18 дыхательных движений в минуту (Q1–Q3: 18–20), при неблагоприятном исходе ― 22 (Q1–Q3: 20–25) (p <0,001); частота сердечных сокращений (ЧСС) при поступлении ― 76 (Q1–Q3: 70–84) уд./мин и 84 (Q1–Q3: 78–90) (p <0,001), сатурация крови кислородом (SpO2) при поступлении ― 96% (Q1–Q3: 96–98) и 94% (Q1–Q3: 90–95) соответственно (p <0,001).

Медиана со дня начала болезни и до момента госпитализации у пациентов с благоприятным исходом составила 5 дней (Q1–Q3: 4–6), в группе с неблагоприятным исходом ― 5 дней (Q1–Q3: 4–7).

Как видно из табл. 2, более обширное поражение лёгких на КТ при поступлении (КТ-3–4) повышало риски летального исхода в последующем. Лабораторные обследования у пациентов при поступлении также напрямую зависели от исхода.

 

Таблица 2. Характеристика данных компьютерно-томографического обследования больных, включённых в исследование

Table 2. Characteristics of computed tomogram examination data in patients included in the study

Данные КТ	При поступлении		p	При наступлении исхода		p
	Выздоровление n=282 (%)	Неблагоприятный прогноз n=165 (%)		Выздоровление n=282 (%)	Неблагоприятный прогноз n=165 (%)
КТ1	96 (34,0)	6 (3,6)	<0,001*	117 (41,5)	0 (0,0)	<0,001*
КТ2	135 (47,9)	3 (1,8)		165 (58)	3 (1,8)
КТ3	51 (18,1)	120 (72,7)		0 (0,0)	51 (30,9)
КТ4	0 (0,0)	36 (21,8)		0 (0,0)	111 (67,3)

Примечание. КТ1–КТ4 ― стандарт классификации вирусных пневмоний по степени тяжести с помощью компьютерной томографии.

Note: КТ1–КТ4 ― is a standard for the classification of viral pneumonia by severity using computed tomography.

 

Основные результаты исследования

Методом дискриминантного анализа для определения риска летального исхода в зависимости от анамнестических данных и лабораторно-инструментальных исследований нами разработана прогностическая модель неблагоприятного исхода. Отбор предикторов для прогностической модели осуществлялся пошаговым методом. В результате получено следующее уравнение:

Y_смерть = 0,023 × X_{возраст} - 0,351 × X_ЧДД + 0,066 × X_ЧСС - 0,198 × X_SpO2% - 0,469 × X_эритр + 0,163 × X_лейк - 0,003 × X_тромб + 0,028 × X_лимф + 0,002 × X_{ферритин} + 0,005 × X_Ср + 0,513 × X_D-димер - 0,223 × X_фибрин + 1,124 × X_КТ - 0,155 × X_{день госпит} + 17,857, (1)

где Y_смерть ― дискриминантная функция, характеризующая вероятность фатального исхода; X_{возраст} ― возраст (полных лет); X_SpO2% ― показатели сатурации при поступлении (%); X_эритр ― количество эритроцитов; X_{день госп} ― сокращение срока развития симптомов заболевания до достижения показаний к госпитализации; X_ЧДД ― частота дыхательных движений при поступлении; X_ЧСС ― ЧСС при поступлении; X_лейк ― количество лейкоцитов; X_тромб ― количество тромбоцитов; X_лимф ― количество лимфоцитов, X_{ферритин} ― ферритин; X_Ср ― С-реактивный белок; X_D-димер ― D-димер; X_фибрин ― фибриноген; X_КТ ― компьютерная томография (0-КТ0, 1-КТ1, 2-КТ2, 3-КТ3, 4-КТ4).

Полученная модель была статистически значимой (p <0,001).

Исходя из значений коэффициентов предикторов, включённых в модель, выходит, что увеличение возраста, повышение ЧСС, концентрации лейкоцитов, лимфоцитов, ферритина, С-реактивного белка, D-димера, ухудшение показателей КТ, а также снижение показателей SpO2% ниже 94, отклонение ЧДД от нормы, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, уровня фибриногена и сокращение срока развития симптомов заболевания до достижения показаний к госпитализации являются факторами риска развития летального исхода.

Константа дискриминации для модели (1) составила 0,4435. Следовательно, при значениях дискриминантной функции Yсмерть выше 0,4435 делался вывод о высоком риске летального исхода, а при значении функции менее 0,4435 ― о низком риске.

Чувствительность полученной модели составляла 96,4% (159 верных прогнозов из 165 пациентов с неблагоприятным исходом), а специфичность ― 90,4 (255 верных прогнозов из 282 у пациентов с благоприятным исходом). После перекрёстной проверки прогностической значимости модели чувствительность снизилась до 94,5% (156 верных прогнозов из 165 пациентов с неблагоприятным исходом), а специфичность осталась в тех же границах ― 90,4 (255 верных прогнозов из 282 у пациентов с благоприятным исходом). Незначительное снижение показателей прогностической значимости свидетельствует об устойчивости модели и позволяет рекомендовать её для дальнейшего использования.

Среди пациентов с благоприятным исходом и умерших были значительные различия в лабораторных исследованиях при поступлении, включая гемоглобин (p=0,004), концентрации эритроцитов (р <0,001), лейкоцитов (p=0,007), тромбоцитов (р=0,004), нейтрофилов (p <0,001), лимфоцитов (p <0,001), мочевины (p <0,001), креатинина (p=0,001), аланинаминотрансферазы (p=0,002), аспартатаминотрансферазы (p <0,001), С-реактивного белка (p <0,001), ферритина (p <0,001), фибриногена (p <0,001). По параметрам D-димера различий не было (p=0,232): критическое повышение показателя отмечалось только на более поздней стадии заболевания.

В течение суток до наступления летального исхода лабораторные значения этих пациентов демонстрировали значительный лейкоцитоз (p <0,001), нейтрофилёз (p <0,001), лимфопению (p <0,001), повышенные уровни мочевины и креатинина (p <0,001), C-реактивного белка (p=0,001), ферритина (p <0,001), D-димера (p <0,001) и фибриногена (p=0,002) (табл. 3).

 

Таблица 3. Сравнение лабораторных исследований среди больных COVID-19 с различным исходом заболевания

Table 3. Comparison of laboratory tests among COVID-19 patients with different disease outcomes

Лабораторные показатели	При поступлении			При наступлении исхода
	Выздоровление n=282	Неблагоприятный прогноз n=165	p	Благоприятный прогноз n=282	Неблагоприятный прогноз n=165	p
	Me Q₁–Q₃	Me Q₁–Q₃		Me Q₁–Q₃	Me Q₁–Q₃
Гемоглобин, г/л	137,5 131,0–152,0	134,0 112,0–143,0	0,004*	135,00 121,00–141,00	105,00 98,00–112,00	<0,001*
Эритроциты,×1012/л	4,60 4,33–4,80	4,00 3,44–4,40	<0,001*	4,48 4,20–4,50	3,50 3,15–4,14	<0,001*
Лейкоциты, ×109/л	5,20 4,70–7,40	4,70 3,50–9,40	0,007*	6,50 5,60–10,50	12,70 8,90–15,50	<0,001*
Тромбоциты, ×109/л	193,00 156,00–250,00	168,00 145,00–219,00	0,004*	248,00 172,00–321,00	198,00 114,00–234,00	<0,001*
Нейтрофилы, %	62,70 58,70–79,50	76,00 70,10–92,00	<0,001*	73,80 60,60–80,70	78,00 67,00–83,00	<0,001*
Лимфоциты, %	33,50 16,10–39,20	23,00 15,70–32,00	<0,001*	23,00 16,40–36,20	19,10 9,50–30,50	<0,001*
Мочевина	6,50 5,40–7,20	8,30 5,60–20,00	<0,001*	5,60 3,90–7,10	23,00 8,30–36,10	<0,001*
Креатинин, мкмоль/л	94,00 80,00–105,00	105,00 87,50–180,50	<0,001	93,00 74,00–109,00	129,00 93,00–198,00	<0,001*
АЛТ, Ед/л	26 19–36	29 18–61	0,002*	35,60 29,00–73,80	45,00 34,20–51,60	0,211
АСТ, Ед/л	20 19–36	35 32–50	<0,001*	24,90 19,00–51,20	34,00 21,70–65,00	0,001*
Ферритин, нг/мл	229 183–342	456 234–657	<0,001*	213,00 112,00–455,00	1148,00 987,00–1342,00	<0,001*
СРБ, мг/л	30,70 8,60–61,10	92,40 25,00–294,17	<0,001*	16,70 7,40–40,00	213,00 175,60–267,61	<0,001*
D-димер, мкг/мл	0,39 0,22–0,93	0,54 0,22–0,76	0,232	0,59 0,23–0,71	1,30 1,00–2,40	<0,001*
Фибриноген, г/л	5,20 3,50–5,80	5,70 4,90–7,70	<0,001*	3,40 2,20–5,00	4,44 2,70–5,80	0,002*

Примечание. АЛТ ― аланинаминотрансфераза; АСТ ― аспартатаминотрансфераза; СРБ ― С-реактивный белок.

Note: АЛТ ― alanine aminotransferase; АСТ ― aspartate aminotransferase; СРБ ― C-reactive protein.

 

У пациентов с ишемической болезнью сердца различия шансов благоприятного и неблагоприятного исхода не были статистически значимыми (ОШ 0,870; 95% доверительный интервал 0,592–1,278). По сравнению с группой пациентов с благоприятным исходом шансы неблагоприятного исхода были выше у пациентов с сопутствующей патологией: с артериальной гипертензией (АГ) ― в 3,739 раза (95% ДИ 2,415–5,789), хроническим бронхитом ― в 11,500 (95% ДИ 4,703–28,123), сахарным диабетом ― в 2,431 (95% ДИ 1,618–3,651), гипотиреозом ― в 3,033 (95% ДИ 0,156–0,696), заболеваниями мочеполовой системы ― в 11,867 (95% ДИ 6,472–21,757), онкологическими заболеваниями ― в 5,000 (95% ДИ 2,481–10,075), заболеваниями нервной системы ― в 3,671 (95% ДИ 2,255–5,976), ожирением ― в 8,381 (95% ДИ 4,724–14,867). Различия шансов были статистически значимыми.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Минимальный набор доступных во врачебной практике лабораторных и инструментальных исследований в сочетании с объективными данными может быть простым, экономичным, быстрым и общедоступным методом, который позволит оперативно проводить сортировку пациентов с COVID-19 в зависимости от степени тяжести и риска летального исхода и, исходя из этого, своевременно оптимизировать терапию.

Обсуждение основного результата исследования

Объективные и лабораторные данные, доступные при поступлении пациента в стационар, в сочетании с результатами КТ являются предикторами неблагоприятного исхода. Используя дискриминантный анализ, была получена статистически значимая (p <0,001) модель, чувствительность которой составила 96,4%, а специфичность ― 90,4%.

Многие исследователи для построения модели использовали логистическую регрессию и различный набор клинических и лабораторных данных. Так, например, E. Burian и соавт. [13] установили, что потребность в лечении в отделении интенсивной терапии независимо связана с поражённым объёмом лёгких, уровнем С-реактивного белка и интерлейкина 6 [14]. Среди предикторов неблагоприятного прогноза авторы отмечают пожилой возраст и снижение уровня лимфоцитов. Это подтверждается результатами исследователей из Китая, которые показали, что соотношение количества нейтрофилов и лимфоцитов было наиболее важным прогностическим фактором ухудшения течения заболевания, следующим по значимости фактором был пожилой возраст пациентов [15].

Снижение количества тромбоцитов является предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19. Аналогичные данные были получены в метаанализе G. Lippi и соавт. [16]: низкое количество тромбоцитов связано с повышенным риском тяжёлого заболевания и смертности у пациентов с COVID-19 и, таким образом, может служить клиническим индикатором ухудшения состояния во время госпитализации. Механизм тромбоцитопении у пациентов с COVID-19, вероятно, многофакторный. При SARS было высказано предположение, что сочетание вирусной инфекции и искусственной вентиляции лёгких приводит к повреждению эндотелия, вызывая активацию и агрегацию тромбоцитов, способствуя повышенному тромбообразованию в лёгких с участием преимущественно тромбоцитарного звена гемостаза и вызывая в дальнейшем чрезмерное потребление тромбоцитов [17].

Исследователями из Израиля также была построена модель прогнозирования неблагоприятного исхода COVID-19 с чувствительностью 88,0%, специфичностью 92,7% и точностью 92,0%. Самыми важными переменными, которые вошли в эту модель, были время от появления симптомов до госпитализации, сатурация кислорода и концентрация лейкоцитов и лимфоцитов в крови [18], что подтверждается и результатами нашего исследования.

Преимуществом представленной нами модели является то, что среди целого ряда клинических, лабораторных и инструментальных данных с помощью дискриминантного анализа методом пошагового исключения была отобрана совокупность значимых предикторов летального исхода COVID-19, доступная для использования во врачебной практике.

Ограничения исследования

Ретроспективные когортные исследования в отличие от проспективных требуют особой осторожности, поскольку ошибки из-за искажения и систематической ошибки встречаются чаще. В ретроспективных исследованиях временные отношения часто трудно оценить. Однако целью исследования являлось раннее выявление критических случаев, ориентированное на своевременное принятие решений. Ожидается, что модель прогнозирования риска развития летального исхода при COVID-19 позволит оптимизировать помощь пациентам. Для подтверждения наших выводов необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

Использование прогностической модели во врачебной практике при помощи имеющихся клинических, лабораторных данных и компьютерной томографии может повлиять на скорость принятия решения в выборе того или иного места лечения и прогноза заболевания, что является актуальным для практического здравоохранения.

Дополнительно

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.А. Лизинфельд и Н.Ю. Пшеничная являются совместными первыми авторами; Н.Ю. Пшеничная ― дизайн исследования, реализация, обсуждение рукописи и критическая редакция; И.А. Лизинфельд ― создание базы данных, статистический анализ и его интерпретация, написание разделов «Результаты» и «Обсуждение»; О.В. Буняева, И.М. Шилкина, Г.В. Гопаца, О.А. Шмайленко, Д.М. Сизякин, Е.В. Чигаева ― сбор материала, анализ литераторы; Г.В. Гопаца, О.А. Шмайленко ― перевод текста на английский язык; Д.М. Сизякин, Е.В. Чигаева ― написание раздела «Обоснование».

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. I.A. Lizinfeld and N.Y. Pshenichnaya are joint first authors; N.Y. Pshenichnaya contributed to the research design, implementation, discussion of the manuscript and critical editing; I.A. Lizinfeld created a database, conducted statistical analysis and interpreted it, wrote the results and discussion section; O.V. Bunyaeva, I.M. Shilkina, G.V. Gopatsa, O.A. Shmailenko, D.M. Siziakinа, E.V. Chigaeva conducted a collection material, analyzed the literature; G.V. Gopatsa, O.A. Shmailenko worked with the translation of the text into English; D.M. Siziakinа, E.V. Chigaeva wrote the introduction section.

About the authors

Irina A. Lizinfeld

Central Research Institute of Epidemiology

Email: irinalizinfeld@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8114-1002
SPIN-code: 2046-1407

MD

Russian Federation, 3A, Novogireyevskaya street, Moscow, 111123

Natalia Yu. Pshenichnaya

Central Research Institute of Epidemiology

Email: natalia-pshenichnaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2570-711X
SPIN-code: 5633-7265

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 3A, Novogireyevskaya street, Moscow, 111123

Olga V. Bunyaeva

Domodedovo Central City Hospital

Email: olya-bunyaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4889-5566

MD

Russian Federation, Domodedovo

Irina M. Shilkina

Domodedovo Central City Hospital

Email: shim-48@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9900-038X

MD

Russian Federation, Domodedovo

Olga A. Shmailenko

City Hospital № 1 N.A. Semashko, City Hospital No. 1 named after N.A. Semashko of Rostov-on-Don

Email: Shmailenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4680-590X

MD

Russian Federation, Rostov-on-Don

Galina V. Gopatsa

Central Research Institute of Epidemiology

Email: GopatsaG@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8703-7671

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3A, Novogireyevskaya street, Moscow, 111123

Dmitrii V. Siziakin

City Hospital № 1 N.A. Semashko, City Hospital No. 1 named after N.A. Semashko of Rostov-on-Don; Rostov State Medical University

Email: Siziakin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7125-1374
SPIN-code: 8681-3345

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Rostov-on-Don; Rostov-on-Don

Evgeniia V. Chigaeva

City Hospital № 1 N.A. Semashko, City Hospital No. 1 named after N.A. Semashko of Rostov-on-Don; Rostov State Medical University

Author for correspondence.
Email: ChigaevaEV@gmail.com

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Rostov-on-Don; Rostov-on-Don

References

Supplementary files