Системные процессы при гриппозной инфекции, как пусковые механизмы развития соматической патологии у пациентов групп риска

Полный текст

У пациентов с хроническими заболеваниями наблюдается повышенный риск развития осложнений и смертельных исходов при гриппозной инфекции. Очевидно, что существуют общие патогенетические механизмы гриппа и таких заболеваний, как бронхиальная астма, диабет, сердечно-сосудистая патология, что усугубляет течение инфекции и приводит к развитию тяжелых, зачастую несовместимых с жизнью осложнений. Объективный анализ причин осложненного течения гриппа у пациентов с отягощенным премор- бидным фоном, основанный на четком понимании основных процессов патогенеза, необходим для выработки профилактики и лечения для предотвращения развития осложненных и смертельных исходов в группах риска. Вирус и вирусная репродукция, приводящие к накоплению таких компонентов вируса, как поверхностные антигены (HA,NA), компоненты вирусной мембраны (М1, М2), вирусные РНК, являются пусковыми факторами неспецифического иммунного ответа. Далее разворачиваются процессы последовательного перехода одной стадии патогенеза в другую: выход вируса за пределы ворот инфекции; виремия; заражение макрофагов, моноцитов; запуск синтеза цитокинов и развитие “цитокинового шторма”; поражение эндотелия сосудов, нарушение микроциркуляции - появление начальных признаков системного поражения органов и тканевой гипоксии; инфильтрация легких, развитие обструктивных процессов в легких. Два компонента современного гриппа - “цито- киновый шторм” и синдром генерализованного сосудистого тромбоза (диссеминированное внутрисо- судистое свертывание - ДВС) являются наиболее важными составляющими патогенеза гриппа. Под “цитокиновым штормом” подразумевается реакция организма на вирусную инфекцию, выражающаяся в гиперпродукции провоспалительных цитокинов - TNFa, интерферонов I и II типов, IL-6, IL-8 [1]. Активация синтеза цитокинов приводит к деструктивным последствиям, которые проявляются массовым апоптозом клеток эндотелия сосудов и являются фоном для развития диффузного системного воспалительного синдрома. В этих условиях на повреждения сосудистой стенки реагируют органы с высокой васкуляризацией: легкие, почки, мозг. С другой стороны, “цитокиновый шторм” стимулирует макрофагальную и нейтрофильную инфильтрацию легочной ткани, что приводит к массовой миграции лейкоцитов в очаги воспаления и оказывает сильное воздействие на прогрессирующее развитие патологического процесса в легких. Активированные нейтрофилы являются источником фермента - эластазы, компонента, приводящего к обструктивным процессам и распаду легочной ткани. Продукты распада легочной ткани активируют синтез провоспалительных цитокинов, избыток которых на стадии осложнений может играть роковую роль в развитии системного поражения органов и летальном исходе заболевания [2]. В этот период происходят значительные изменения метаболизма в пораженных клетках и тканях - развитие деструктивных процессов, связанных с активацией клеточных протеаз и протеаз межклеточного матрикса (РАМР8, PRRS), клеточных факторов, белков теплового шока, ферментных систем синтеза оксида азота и генерирование свободных радикалов кислорода c последующей активацией транскрипции генов про- воспалительного ответа. Так, универсальный транскрипционный фактор NF-kB является ключевым звеном в развитии гриппозной инфекции, а его высокая чувствительность к свободным радикалам приводит к тому, что после первичного “запуска” он экспрессируется на протяжении всей инфекции, поддерживая воспаление и усугубляя течение патологического процесса.Наряду с активацией продукции провоспалительных цитокинов при гриппе (IL-ф, IL-6, IL-18, TNFa), происходит индукция синтеза хемоки- нов - RANTES, MIP-1a, MCP-1, MCP-3,IP-10. Анализ цитокинового статуса больных гриппом A(H1N1)pdm2009 в пандемический период показал, что у многих больных с осложненными формами заболевания наблюдался чрезвычайно высокий уровень цитокинов, стимулирующих иммунный ответ Th 1-го типа (IFN-Y, TNFa, IL-15, IL-12p70) и Th 17-го типа (IL-8, IL-9, IL-17, IL-6). Th-1-иммунный ответ играет важную роль в антимикробном и противовирусном иммунитете. Th-17-иммунный ответ играет ключевую роль в элиминации вирусов и бактерий, но одновременно данный тип иммунного ответа вовлечен в воспалительные процессы при аутоиммунных заболеваниях, бронхиальной астме. Повышение уровня IFN-Y, IL-8, IL-9, IL-13 и IL-10 в периферической крови у больных гриппом является характерным признаком тяжелого течения заболевания. Высокий уровень IL-17 и TNFa коррелирует с тяжестью течения заболевания. Повышение продукции IL-15, ^-12р70 и IL-6 характерно для критических состояний. Сосудистый компонент и ДВС-синдром являются одним из наиболее важных составляющих патогенеза гриппа. Гиперпродукция цитокинов и их действие на сосудистую стенку, адгезия моноцитов и нейтро- филов на сосудистой стенке приводят к активации тромбоза и инфильтрации нейтрофилов в тканях [3]. Физиологический ответ на виремию включает активацию защитных механизмов, в том числе миграцию активированных нейтрофилов и моноцитов, выброс медиаторов воспаления, локальную дилатацию кровеносных сосудов, повышение проницаемости эндотелия сосудов и активацию системы свертывания крови - тромбоз. Повреждение эндотелия сосудов запускает активацию провоспалительного ответа и коагуляции крови, а также дальнейшее развитие системного поражения органов. Активация клеток иммунной системы также приводит к выбросу цитокинов и медиаторов воспаления белковой и небелковой (нецитокиновой) природы. К наиболее важным интермедиаторам воспаления относятся TNFa, IL-1, IL-6, вызывающие диффузный системный воспалительный синдром. Гиперпродукция С-реактивного белка является маркером генерализованного воспаления и сердечно-сосудистых осложнений. К медиаторам, обладающим эндотоксическими свойствами и вазодилатирующей активностью, относятся гистамин, простагландины, тромбоксан А2, оксид азота. Таким образом, длительная провоспалительная реакция приводит к развитию плохо контролиpуемых процессов, связанных с гиперпродукцией цитоки- нов, а “цитокиновый шторм” в свою очередь - к нарушению микроциркуляции, повреждению эндотелия сосудов, системному поражению органов и отеку легких. Преморбидный фон в виде диабета, сердечнососудистых и других заболеваний представляет особую опасность с точки зрения развития фатальных осложнений при гриппе, что напрямую связано с патогенезом этих заболеваний, реализуемым в рамках процессов, наблюдаемых при гриппозной инфекции. Анализ причин смертности от гриппа свидетельствует, что причины носят комплексный характер и распределены по времени: смертельные исходы в острый период на пике эпидемии и отсроченная смертность. Случаи осложненного гриппа с фатальными исходами характерны главным образом для групп риска, к которым относятся пожилые люди, дети, беременные и лица с сопутствующими хроническими заболеваниями. Хронические заболевания, включающие бронхиальную астму, хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), хронические почечную и печеночную недостаточность, сахарный диабет, кардиологические и неврологические заболевания, первичные и вторичные иммунодефициты, являются причиной госпитализаций и смертности во время эпидемий гриппа, а также отсроченной дополнительной смертности. В таблице представлена характеристика клинического течения гриппа A(H1N1)pdm2009 в группах риска по трем категориям тяжести заболевания: количеству случаев госпитализации, необходимости проведения интенсивной терапии, смертельным исходам [4]. Данные получены в эпидемические сезоны 2009-2010 гг. по информации из 19 стран и регионов (Аргентина, Австралия, США, Китай, Франция, Германия, Южная Африка и др.).Из представленных данных видно, что среди пациентов с одним хроническим заболеванием или более значительно возрастает число смертельных исходов (31,1, 52,3 и 61,8% госпитализированных, нуждающихся в проведении интенсивной терапии и смертельных случаев соответственно) (см. таблицу). Как и в случае с сезонным гриппом, среди госпитализированных чаще встречались пациенты с хроническими респираторными заболеваниями, бронхиальной астмой, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. При этом во всех группах, за исключением бронхиальной астмы, наблюдалось увеличение числа случаев госпитализаций в палаты интенсивной терапии, а также смертельных исходов. Эти данные еще раз подтверждают необходимость выявления групп риска для осуществления комплексных лечебнопрофилактических мероприятий [4]. Характеристика клинического течения гриппа по категориям тяжести в группах риска Хронические заболевания Уровень опасности nd случаи госпитализации nd случаи назначения интенсивной терапии nd случаи смерти Респираторные 12 10,3 (5,0-21,7) 11 17,2 (10,5-29,9) 16 20,4 (9,3-29,5) Бронхиальная астма 11 17,6 (10,0-20,4) 9 9,8 (5,6-14,3) 15 5,3 (4,0-10,6) Диабеты 14 9,0 (3,5-12,6) 12 13,6 (9,3-17,3) 17 14,4 (13,0-18,0) Кардиологические 12 7,1 (3,7-10,9) 11 10,9 (8,8-15,0) 15 12,1 (10,0-16,4) Заболевания почек 13 4,0 (2,0-5,1) 11 6,3 (3,5-8,4) 16 7,1 (5,0-8,1) Заболевания печени 9 1,1 (0,3-2,0) 9 2,4 (0,9-5,0) 12 4,9 (2,7-6,0) Неврологические 11 4,0 (2,5-7,5) 11 7,0 (3,5-9,5) 14 13,9 (5,5-18,4) Иммуносупрессия 13 5,0 (2,0-7,2) 11 6,7 (3,2-18,4) 15 12,5 (7,9-18,4) Случаи не менее чем с 1 хроническим заболеванием 14 31,1 (19,0-47,1) 10 52,3 (41,1-58,7) 16 61,8 (48,5-67,9) Беременность 10 17,4 (13,5-30,2) П р и м е ч а н и е. nd - количество стран, предоставивших данные. 9 15,0 (9,4-24,2) 11 6,9 (0,0-9,1) Анализируя клиническую картину гриппа в группах риска, необходимо остановиться на патогенетических механизмах, лежащих в основе развития заболеваний. Сахарный диабет. Сахарный диабет 2-го типа и инсулинорезистентность являются синдромами, связанными с повышенным риском сердечнососудистых и тромботических осложнений, что напрямую связано с нарушением равновесия меж- дукоагуляцией и фибринолизом и активацией про- воспалительного компонента у данной группы пациентов [5]. Патогенез сахарного диабета включает ряд факторов, которые напрямую связаны с развитием сердечно-сосудистых осложнений: 1. Активация полиольного пути превращения глюкозы вызывает накопление сорбитола и фруктозы в стенках сосудов с последующим развитием отека, сужением просвета сосудов и развитием в них дистрофических процессов. Данный процесс сопровождается повышением продукции оксида азота и реактивных форм кислорода, что стимулирует процессы воспаления, которые реализуются через активацию NF-kB, молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM-1) и угнетения нейтрофильного киллинга [6]. 2. Развитие оксидативного стресса вызывает повреждение клеточных мембран и активацию продукции провоспалительных цитокинов и NF-kB. 3. Активация С-реактивного белка (СРБ) продуктами гликолиза (дигидроксиацетона фосфат) приводит к активации TNFa и провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8. 4. Накопление конечных продуктов гликирова- ния приводит к активации провоспалительных и проапоптотических процессов, повышению миграции мононуклеарных фагоцитов. Также в патогенезе сахарного диабета выделяют факторы, напрямую связанные с повреждающим действием на сосудистую стенку и развитием тромботических состояний: снижение секреции эндотелиального релаксирующего фактора приводит к снижению дезагрегантной и усилению тромбогенной активности тромбоцитов; активация синтеза гликозаминогликанов и неферментативное гликози- лирование белков, липидов и других компонентов сосудистой стенки приводит к нарушению проницаемости стенки сосудов; активация перекисного окисления липидов сопровождается спазмом сосудов; нарушение азотистого обмена с развитием диабетической диспротеинемии создает условия для инфильтрации субэндотелиального пространства грубодисперсными белками; повышение концентрации вазоактивных и тромбогенных производных арахидоновой кислоты (простагландинов и тром- боксанов) и одновременное снижение содержания веществ, обладающих антиагрегантным и анти- тромбогенным действием; развивающаяся гиперка- техоламинемия сопровождается стимуляцией агрегации тромбоцитов, синтеза тромбина, фибриногена и других коагулогенных метаболитов. Гипергликемия (независимо от уровня инсулина) стимулирует процесс коагуляции, что проявляется в повышении уровня тромбин-антитромбинового комплекса и растворимого тканевого фактора [7]. В то же время гиперинсулинемия (независимо от уровня глюкозы) ингибирует фибринолиз, при этом наблюдается повышение в крови уровня ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и снижение уровня тканевого активатора плазминогена (t-PA), что приводит к снижению активности про- тивосвертывающей системы крови и повышению риска тромбозов. Следовательно, наличие одновременно гипергликемии и гиперинсулинемии приводит к мощному прокоагуляционному эффекту за счет двух компонентов - повышения коагуляции и одновременного угнетения фибринолиза. Таким образом, дисрегуляция метаболических и сигнальных путей при диабете вносит вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений, связанных с активацией провоспалительных цитокинов и их повреждающим действием на сосуды, и приводит к прокоагуляционному эффекту, что усугубляется при развитии гриппозной инфекции. Сердечно-сосудистые заболевания. Процесс воспаления является критическим для всех этапов ате- рогенеза при сердечно-сосудистых заболеваниях. Метаболические нарушения, такие как дислипи- демия, способствуют активации циркулирующих моноцитов и эндотелиальных клеток, их адгезии и активации макрофагов. Активированные макрофаги в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины и активные формы кислорода, тем самым поддерживая неконтролируемое хроническое воспаление, которое приводит к образованию атеросклеротических бляшек [8]. Респираторные вирусные инфекции, в том числе грипп, «запускают» 2 основных процесса, играющих критическую роль в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний - системное воспаление и тромбообразование, которые в свою очередь приводят к дестабилизации и прогрессированию атеросклеротических бляшек, острому коронарному синдрому, острым инфарктам миокарда, коронарным артериитам и тромбозам. Основными механизмами, вовлеченными в данные процессы, являются повышение синтеза провоспа- лительных и протромботических цитокинов; дисфункция эндотелия; повышение вязкости крови; тахикардия; высвобождение эндогенных катехоламинонов; гипокеия органов и тканей; нарушение гемореологических свойств крови, обусловленных повышенной агрегацией эритроцитов; индукция прокоагуляционной активности в инфицированных эндотелиальных клетках и повышение экспрессии тканевого фактора. В результате инфицирования вирусом гриппа моноцитов активируется синтез про- воспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, при этом снижается синтез противовоспалительного цитоки- на IL-10, что приводит к локальному и системному воспалению. Повышение синтеза маркеров воспаления - IL-6, IFN-y, TNFa, sICAM-1, P-селектина. Е-селектина, CРБ напрямую связано с развитием инфаркта миокарда [9]. В свою очередь TNFa оказывает непосредственное цитотоксическое действие на сосудистую стенку и активирует экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), молекул адгезии, цитокинов [10], вызывая повреждение клеток эндотелия, повышение проницаемости сосудистой стенки, активацию системы гемостаза и комплемента, что приводит к внутрисосудистому микротром- бообразованию. Воспаление, индуцированное активацией цитокинов, приводит к подавлению синтеза тромбомодулина и экспрессии рецептора эндотелиального протеина С, тем самым снижая антикоагу- лянтную активность активированного протеина C (PAP). Более того, воспалительные изменения, происходящие в условиях инфекции, ингибируют процессы фибринолиза путем повышения уровня PAI-1 и усиления синтеза медиатора воспаления IL-6. Усиление прокоагулянтной активности крови при гриппе - повышение уровня коагуляционного фактора Виллебранда, комплекса плазмин-а2-антиплазмин (PAP), также провоцируют тромбозы и тромбоэмболии при гриппе. Таким образом, системное воспаление, вызванное вирусом гриппа, и его последствия (тромбооб- разование, повреждение эндотелия сосудов) могут усугублять течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов групп риска, а также провоцировать развитие кардиоваскулярных заболеваний. Заболевания органов дыхания. ХОБЛ и бронхиальная астма сопровождаются мощным системным воспалением. Ключевую роль в патогенезе воспалительных процессов при ХОБЛ играют медиаторы воспаления активированных макрофагов, нейтро- филы, CD8-лимфоциты, TM-клетки и эозинофилы. С одной стороны, активация синтеза провоспали- тельных молекул - IL-8, TNFa, хемокинов (моноци- тарный хемоаттрактантный белок (MCP-1), RANT- ES), гранулоцит-макрофаг-колоние стимулирующего фактора (GM-CSF) является ключевым фактором повреждающего действия на легочную ткань и стимулирует синтез транскрипционного фактора NF- kB. В свою очередь воспалительные процессы стимулируют продукцию активных форм кислорода, что приводит к инактивации ингибитора протеаз a2 (PI-a1), повышению уровня матриксных металло- протеаз. Последующая активации синтеза провоспалительных цитокинов, IL-4, IL-13, трансформирующего фактора роста (TGFP) запускает процессы синтеза фибробластов, результатом чего становится развитие фиброза в легких [11]. С другой стороны, усиленная продукция медиаторов воспаления у больных ХОБЛ оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку. Прямое действие медиаторов воспаления на процессы коагуляции - активация синтеза IL-6 у больных ХОБЛ, индуцирующая гиперпродукцию фибриногена, приводит к гиперкоагуляции и развитию тромбозов. Эти процессы усугубляются активацией вегетативных рефлексов и дестабилизацией сердечного ритма [12]. Воспалительные процессы, характерные для бронхиальной астмы, имеют ряд особенностей, к которым относятся активация тучных клеток, увеличение количества активированных эозинофи- лов и макрофагов, Т-киллеров, Th-2-клеток, стимуляция синтеза медиаторов воспаления [13] . Тучные клетки после IgE-опосредованной активации высвобождают гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2, тромбоксан А фактор активации тромбоцитов (PAF), цитокины, вызывая повышение проницаемости сосудов, агрегацию тромбоцитов и запуск воспалительных реакций, приводящих к развитию бронхоспазма. Эозинофилы продуцируют высокотоксичные белки (главный основной протеин, эозинофильный катионный протеин), повреждающие дыхательный эпителий, и факторы роста (TGFP), что способствует гиперплазии и гипертрофии клеток слизистой оболочки и ангиогенезу. Взаимодействие популяций Th-1- и Th-2-лимфоцитов с преобладанием Th-2-популяции приводит к поддержанию персистирующего воспаления, в результате чего происходит активный синтез цитокинов IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-13. В свою очередь гиперпродукция клетками бронхиального эпителия IL-1P и TNFa усиливает воспалительную реакцию. При репликации вируса гриппа в слизистой оболочке дыхательных путей происходит цитотоксическая гибель клеток с массивным выбросом медиаторов воспаления. Таким образом, при сочетании бронхиальной астмы и вирусной инфекции происходит сложное взаимодействие, когда существующая атопия усугубляет реакцию нижних дыхательных путей на внедрение вируса гриппа, а вирусная инфекция потенцирует развитие аллергической сенсибилизации [14]. Системные воспалительные аутоиммунные заболевания. Длительное системное воспаление при аутоиммунных заболеваниях приводит к тромботическому ответу путем супрессии фибринолиза, усиления процессов прокоагуляции и снижения ан- тикоагулянтной активности. Аутоиммунные воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, связаны с повышенным риском развития тромбоэмболии [15]. В случае заболевания гриппом риски развития тромбоэмболии у данной группы пациентов повышаются в несколько раз. Известно, что система коагуляции и иммунная система имеют общее эволюционное происхождение и тесно связаны друг с другом, запуская большое количество взаимодействующих между собой клеточных и молекулярных факторов. Основным пусковым механизмом воспалительной гиперкоагуляции является активация экспрессии цитокинов под действием тканевого фактора, эндотелиальная дисфункция, ингибирование системы антикоагулянтного протеина С и фибринолиза (повышение уровня PAI-1). Также в развитие “воспалительной” гиперкоагуляции вносят вклад тромбоциты, нейтрофилы, тромбин, активируемые протеазой рецепторы, фибриноген, a1-антитрипсин, гепариновые протеогликаны. Анти- фосфолипидные аутоантитела, образование которых характерно для больных аутоиммунными заболеваниями, также являются маркером повышенного риска развития тромбозов. Таким образом, дисфункция иммунной системы, дисбаланс Т-хелперов и Т-супрессоров, патологическая гиперактивность В-лимфоцитов, неконтролируемая продукция аутоантител к клеткам различных органов и тканей, экспрессия молекул адгезии, активация продукции цитокинов^-6, IL-10, IL-17, IFN типа I и TNFa, запускающих каскад воспалительных реакций, и дисрегуляция системы коагуляции являются основными факторами, приводящими к осложнениям у пациентов с аутоиммунными заболеваниями [16]. Хронические заболевания печени и почек. Одним из механизмов иммуноопосредованного повреждения печени при гриппе является "коллатеральное повреждение", при котором активированные CD8+- Т-клетки в ответ на вирусную инфекцию инфильтрируют печень, при этом вызывая Т-клеточно- опосредованный гепатит [17]. Немаловажную роль в развитии повреждения печени играет гипоксия, еопровождающая гриппозную инфекцию. В свою очередь продукция цитокинов (TNFa, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-a, IFN-P, IFN-y) на фоне системного иммунного ответа вызывает развитие оксидативного стресса в печени, приводящего к ее повреждению [18]. В то же время при вирусном гепатите С [19] происходит активация провоспалительных механизмов и медиаторов. ^П-подобные рецепторы (TLR) запускают иммунный ответ посредством адаптер- ного белка, индуцирующего IFN- P(TRIF), который, взаимодействуя с рядом сигнальных молекул, активирует транскрипционный фактор NF-KB и ми- тогенактивируемую протеинкиназу. Последующая активация моноцитов, макрофагов и провоспали- тельных цитокинов TNFa, IL-12, MIP-1a и длительное хроническое воспаление могут стать причиной развития фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы. Очевидно, что у больных вирусными гепатитами, стеатогепатитами при других поражениях печени с уже имеющимися исходно проявлениями хронического оксидативного стресса в печени гриппозная инфекция усугубляет повреждения печени. Одним из основных осложнений при хронических заболеваниях почек, сопровождающихся почечной недостаточностью, являются сердечнососудистые заболевания и тромбоз, что напрямую связано с патогенетическими механизмами - воспалением и гиперкоагуляцией. Повышение уровня воспалительных и прокоагулянтных биомаркеров, таких как СРБ, IL-6, фибриноген, плазмин- антиплазминовый комплекс, факторы VII и VIII, D-димер, приводит к системному поражению органов и тканей [20]. Таким образом, воспаление и гиперкоагуляция у больных хроническими заболеваниями почек на фоне развития гриппозной инфекции повышают риск развития тромбозов. В случае развития полиорганной недостаточности при гриппозной инфекции критические состояния сопровождаются процессом ДВС [21]. Важнейшими факторами, усугубляющими развитие почечной и печеночной недостаточности при гриппе, являются возрастающая метаболическая нагрузка на печень на фоне дисфункции почек и усиление внутрипеченочной интоксикации, вызванной продуктами жизнедеятельности организма и желчными кислотами при почечной недостаточности. Оба эти фактора имеют непосредственное отношение к развитию полиорганной недостаточности при гриппе. Иммунодефицитные состояния. Отдельную группу риска составляют пациенты с иммуноде- фицитными состояниями, к которым относятся пациенты с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации паренхиматозных органов и костного мозга, со злокачественными новообразованиями и находящиеся на гемодиализе. Тяжелая иммуносупрессия как на клеточном, так и на гуморальном уровне, прием иммунодепрессантов, кортикостероидов повышают риск развития тяжелых осложнений и смертельных исходов у этой группы пациентов [22]. Также одной из основных причин смерти у пациентов данной группы риска являются тромбоэмболии и кардиоваскулярные осложнения. Вероятность тромбозов вен у пациентов с ВИЧ-инфекцией связана со снижением количества CD4+-клеток, дефицитом протеинов S и С, уменьшением количества антитромбина и повышением экспрессии тканевого фактора и D-димера. Значительный вклад в процессы эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции вносит дисрегуляция продукции цитокинов: снижение синтеза Th-1-секреторных цитокинов (IL-2, IFN-a) и гиперпродукция Th-2-секреторных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNFa), СРБ. Основными маркерами воспаления и коагуляции, которые напрямую связаны с высоким риском смертности у пациентов с ВИЧ-инфекцией, являются IL-6 и D-димер [23]. Повышенный риск тромбозов также характерен для пациентов со злокачественными новообразованиями и связан с реализацией опухолевыми клетками различных механизмов коагуляции - продукцией прокоагулянтов, фибринолити- ческой и проагрегантной активностью, гиперпродукцией провоспалительных и проангиогенных цитокинов и молекул адгезии. Для этих пациентов характерно повышение уровня факторов коагуляции (V, VIII, IX и XI факторы) и маркеров коагуляционной активности (тромбин-антитробиновый комплекс, протромбин, фибринопептид, D-димер), тканевого фактора, активаторов плазминогена. Активация синтеза различных классов цитокинов и хемокинов, таких как TNFa, IL-6, IL-17, IL-12, IL- 23, IL-10, TGF-P, NF-KB, вносит вклад как в активацию процессов воспаления и тромбообразования, так и в процессы онкогенеза, прогрессирования и инвазии опухоли, а также метастазирования [24]. Необходимо отметить, что рекомендации по вак- цинопрофилактике лиц, входящих в эту группу, должны быть сугубо индивидуальны и учитывать состояние пациента, стадию заболевания и схемы лечения основного заболевания. Так, существуют данные, что вакцинация против гриппа временно повышает репликацию ВИЧ[25], у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов может стимулировать Т-клеточный ответ, результатом чего может стать отторжение органа [26]. Неврологические заболевания. Нейродегенера- тивные заболевания (болезни Паркинсона, Альцгеймера и др.) характеризуются активацией микроглии, что приводит к повышению экспрессии клеточных рецепторов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, таких как МНС II класса, CD40, CD80, CD86, CD11b. Активация микроглии повышает нейротоксичность и провоцирует нейродеге- неративные изменения, активируя генерирование свободных радикалов и синтез цитокинов, таких как IL-1P, TNFa, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-10, что ведет к прогрессированию заболевания [27]. Системное воспаление и синтез провоспалительных цитокинов при гриппозной инфекции в свою очередь запускают секрецию провоспалительных молекул в мозге при нейродегенеративных заболеваниях и системное поражение эндотелия. Поражение сосудистой системы при гриппозной инфекции также играет ведущую роль в развитии неврологических синдромов - системные васкулиты, нарушение проницаемости сосудов и токсическое влияние вируса на рецепторы сосудистого сплетения мозга способствуют гиперсекреции ликвора, внутричерепной гипертензии, циркуляторным расстройствам и отеку мозга. Пациенты с синдромом Дауна также относятся к группе риска тяжелого течения гриппа по ряду причин. Среди них дефект иммунного ответа (снижение количества лимфоцитов и NK-клеток, дефект хемотаксиса нейтрофилов и др.), нейровоспалительные изменения (гиперпродукция двух продуктов генов триплицированной 21-й хромосомы - предшественника амилоидного протеина (APP) и S100B, вследствие чего происходит устойчивая активация синтеза нейровоспалительного цитокина IL-1). Анатомические особенности - трахеомаляция, сужение наружного слухового прохода и др. - также повышают риск развития осложнений при респираторных вирусных инфекциях и усугубляют их течение. Таким образом, гриппозная инфекция, с одной стороны,может усугублять течение основного заболевания у пациентов групп риска и приводить к прогрессированию заболевания, с другой стороны, повышается риск развития тяжелых осложнений. Для предотвращения развития осложнений и смертности в группах риска необходимо формирование четкой последовательной тактики ведения пациентов, которая должна включать в себя следующие этапы: 1. Организация профилактической вакцинации пациентов групп риска на основе данных по диспансеризации населения. В ряде случаев при низком и непродолжительном иммунном ответе на вакцинацию необходимо последующее бустирование. 2. Проведение химиопрофилактики среди пациентов групп риска во время эпидемического сезона. 3. Выработка стратегии комплексной противовирусной и патогенетически направленной терапии для каждой группы риска с учетом преморбидного фона. 4. Диспансерное наблюдение за пациентами групп риска в постэпидемический сезон. Главным принципом практики лечения гриппа в группах риска является совместное ведение больных инфекционистами со специалистами соответствующего профиля (кардиологами, ревматологами, аллергологами, эндокринологами и др.).

Об авторах

Элла Германовна Деева

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

Email: edeeva@hotmail.com
канд. мед. наук заведующая специализированной клиникой ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России 197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Т. Г Зубкова

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Н. В Дунаева

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

С. Ж Кольцебаева

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Г. Ю Челаева

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Е. В Туманова

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Е. М Цыпкин

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Ю. И Деева

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Ю. И Шевчик

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

О. И Киселев

ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России

197376, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, д. 15/17

Список литературы

Дополнительные файлы