Лептоспироз: осложнения, причины смерти и патоморфогенез

Полный текст

Введение Лептоспироз - природно-очаговый зооноз, широко распространенный на европейской территории РФ, характеризуется тяжелым течением и затяжной реконвалесценцией [1-3]. Заболевание регистрируется с разной интенсивностью во всех округах России (рис. 1), так в 2012 г. лептоспироз наблюдался на 37 административных территориях [4-6]. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в СевероЗападном, Южном и Центральном федеральных округах (рис. 2) [1, 7]. Существующий на Кубани активный природный очаг лептоспироза поддерживает заболеваемость с периодическими подъемами каждые 3-4 года (0,61-12,0 случая на 100 тыс. населения). С 2008 г. произошло снижение уровня заболеваемости до 0,6-0,8 случая на 100 тыс. населения, при этом сохраняются спорадические случаи, имеющие тяжелое осложненное течение с летальностью до 15%. Улучшение диагностики и организации оказания медицинской помощи, внедрение новых схем лечения лептоспироза позволило существенно снизить летальность [8-12]. Одновременно изменилась структура летальных исходов как по времени наступления, так и по природе осложнений, их определяющих. На первый план среди угрожающих жизни состояний стали выходить синдром полиорганной недостаточности, а также септические осложнения, связанные с активацией эндогенной инфекции или присоединением вторичных осложнений на фоне иммунодефицита развивающегося при тяжелом течении лептоспироза [2, 13, 14]. Несмотря на ведущиеся научно-практические разработки, высокая летальность при лептоспирозе демонстрирует нерешенность ряда вопросов патогенеза, терапии и организации помощи, в частности механизмов повреждения легких, системы гемостаза, почек, роли системного воспалительного ответа [15-19]. Современная концепция ответной реакции организма на повреждение в виде синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в качестве ведущих механизмов системных повреждений определяет накопление и неконтролируемое распространение агрессивных провоспалительных медиаторов [20, 21]. Если при локализованном процессе медиаторы поступают из первичного воспалительного очага, то при ССВО их выделяют активированные макрофаги и иные поврежденные клетки в «шоковых» органах и тканях. Проявления ССВО в виде шока с последующей полиорганной дисфункцией, переходящей в полиорганную недостаточность, являются основными причинами высокой летальности при сепсисе в хирургической и акушерско-гинекологической практике [22]. Роль ССВО в последние годы рассматривается в патогенезе лептоспироза с позиций как клиники, так и патоморфогенеза [13, 23-25]. Существенную роль в эффективности лечения больных лептоспирозом имеет своевременная диагностика заболевания и госпитализация в специализированные медицинские центры [9, 26, 27]. Целью настоящего исследования явилось улучшение диагностики и прогноза течения лептоспи- роза на основе изучения особенностей клиники и патоморфогенеза, определения ведущих причин летальных исходов в разные сроки заболевания в зависимости от уровня организации специализированной медицинской помощи. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ карт и протоколов вскрытия 168 больных, умерших от лептоспи- роза в лечебных учреждениях Краснодарского края в 1969-2014 гг., и 125 больных лептоспирозом тяжелого течения с развитием полиорганной недостаточности. В зависимости от периода наблюдения больные разделены на 4 группы: 1-я группа - 86 умерших в 1969-1988 гг. - до применения эфферентных методов терапии; 2-я группа - 31 человек, умерший в 1989-1997 гг., в комплекс лечения больных были Сибирский федеральный округ; 2,8% Уральский федеральный округ; 0,4% Дальневосточный федеральный округ; 1,2% Рис. 1. Процентное распределение случаев лептоспироза по округам Россий ской Федерации в 2012 г. Приволжский федеральный округ; 19,5% Северо-Кавказский федеральный округ; 1,6% Южный федеральный округ; 14,7% Центральный федеральный округ; 36,7% Северо-Западный федеральный округ; 23,1% внедрены эфферентные методы детоксикации (гемосорбция, гемофильтрация); 3-я группа - 33 умерших в 1998-2008 гг. - начало применения плазмафереза и иммунокорректоров; 4-я группа - 18 умерших в 2009-2014 гг. - современный этап. Изучен материал аутопсии 55 больных, умерших от лептоспироза за период с 1986 по 2014 г. Образцы аутопсий фиксировали в 10% растворе формалина и обрабатывали традиционным методом изготовления парафиновых блоков, серийных срезов толщиной 5 мкм с последующей окраской гематоксилином и эозином. Окончательный диагноз лептоспироза установлен на основании анамнеза, клинико-лабораторных данных, результатов патолого-анатомического исследо- Северо-Западный федеральный округ Южный федеральный округ Центральный федеральный округ Приволжский федеральный округ Дальневосточный федеральный округ Сибирский федеральный округ Северо-Кавказский федеральный округ Уральский федеральный округ <p "P <p AP -J? - O' O' O' O' O' O' о O' O' O' Рис. 2. Заболеваемость лептоспирозом (на 100 тыс. населения) по округам Российской Федерации в 2012 г вания и постановки РМА с живыми культурами лептоспир, реакции БАСА, ИФА и ПЦР. Этиологическая роль L. icterohaemorrhagiae доказана в 75% летальных случаев, L. grippotyphosa - в 16,7%, L. sejroe (Mus 24) - в 8,3%. Результаты исследований и их обсуждение За время наблюдения летальность от лептоспироза в Краснодарском крае существенно изменялась. В 1982-1988 гг. уровень летальности по краю составлял 5,3%, а у больных с тяжелым течением - 14,4%. Внедрение эфферентных методов детоксикации и разработка протоколов их применения при лептоспирозе привели к снижению летальности в 1989-1997 гг. до 3,5%, а при тяжелом течении - до 6,3%. Период 1998-2008 гг. характеризовался подъемом заболеваемости в крае, при этом применение плазмафереза, иммунокорректоров и улучшение организации оказания медицинской помощи позволили снизить ее уровень до 2,9%, при тяжелом течении - до 5,5%. В период 2009-2014 гг. уровень летальности в крае вновь возрос в целом до 8,5 и до 15,8% при тяжелых формах. В течение рассмотренных периодов больные госпитализировались в стационар в среднем на 5,5±0,14-й сутки болезни. Критичными явились 6-9-е сутки заболевания, на которые пришлось 52% всех летальных исходов. Следует отметить значение стартовой терапии заболевания в эффективности лечения. В первые 3 дня поступления в стационар в 1-3-й группах умерли 63% больных, средний койко-день составлял 4,0±0,36 в 1-й группе и 1,4±0,15 в 3-й. В последние годы (4-я группа) процент случаев смерти в первые 3 дня стационарного лечения снизился до 39, а средний койко- день возрос до 11,2±2,43. Средний день наступления смерти от начала заболевания в 4-й группе 17,9±2,30 (рис. 3). Соответственно изменились и причины, определяющие наступление летального исхода. В периоды 1969-1988 и 1989-1997 гг. основными причинами смерти являлось сочетание таких осложнений, как инфекционно-токсический шок (ИТШ) - 53 и 57% соответственно, острая почечнопеченочная недостаточность (ОППН) - 40 и 44%, ДВС-синдром - 23 и 22%, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - 32 и 38% (рис. 4). В первые 5 дней лептоспироза основной причиной смерти являлся ИТШ, с 6-го по 10-й день - острая почечная недостаточность, с конца 2-й недели и позже присоединялись острая печеночная недостаточность (10%), отек и набухание головного мозга (4, 6%), миокардит (11, 14%). Позже 11-го дня болезни в качестве причин смерти выступали ОССН (9,9 О ■ ■ ■■■■■■ ,1,1, ДП, ,11,1,1,П,П ,п ,п, , ,п, ,П, , ,П П, , ,1, 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 День болезни □ 2009-2014 ■ 1969-2008 Рис. 3. Распределение частоты летальных исходов в зависимости от дня наступления смерти. % ИТШ ОППН две ОРДС Рис. 4. Эволюция основных причин смерти от лептоспироза с 1969 по 2014 г. Щ 1969-1988 □ 1989-1998 Щ 1999-2008 Щ 2009-2014 на фоне сепсиса и септического шока (9,7%), пневмонии (8,3%), инфаркта миокарда (2,1%). В период 1998-2008 гг. в структуре причин смерти доля ИТШ снижается более чем в 2 раза (25%), доля ОППН - до 38%, на прежнем уровне сохраняется частота развития ОРДС (38%), отека и набухания головного мозга (6%). На одно из первых мест выходят проявления тромбогеморрагического синдрома (ДВС-синдром - 31%), желудочно-кишечные кровотечения (13%), кровоизлияния в мозг (13%). Уменьшилась доля пневмоний (6%) и миокардитов (6%). Анализ причин смерти 18 больных лептоспи- розом, наступившей в период 2009-2014 гг. (4-я группа), выявил следующие закономерности. Частота смерти от ИТШ в первые дни болезни сократилась до 13%, ОППН в качестве основной причины смерти присутствовала в 25%, в то время как доля ДВС-синдром и ОРДС возросла до 50 и 44% соответственно (см. рис. 4). Оценка клинической картины у 125 больных с тяжелым течением лептоспироза выявила прогностическую значимость частоты регистрации признаков ССВО, оцененных по критериям, принятым согласительной конференцией обществ Американской коллегии торакальных хирургов и общества интенсивной терапии (Чикаго, 1991) [22]. Наличие двух признаков ССВО соответствовало цикличному течению заболевания с благоприятным прогнозом. Определение трех признаков наблюдалось при развитии различных органных дисфункций, но благоприятном исходе заболевания. Регистрация четырех признаков ССВО служила критерием полиорганной недостаточности и отмечалась в группе больных с летальным исходом. Полиорганная дисфункция/недостаточность регистрировалась у всех больных с тяжелым течением лептоспироза, однако ее выраженность как по интенсивности, так и по числу вовлеченных органов и систем существенно варьировала. При органной недостаточности со стороны трех органов и систем летальность составляла 9,8%, вовлечение четырех органов и систем приводило к 71,4% летальности, пяти - к 97,9%, более пяти - определяло 100% летальность. Для динамической оценки степени дисфункции/ недостаточности ведущих систем у больных лепто- спирозом с летальных исходом, получавших лечение в ОРИТ, мы применили шкалу органной дисфункции SOFA (Vincent J.L. и соавт., 1996), первоначально предложенную для оценки полиорганной недостаточности у пациентов с сепсисом (табл. 1). В основу шкалы SOFA положено балльное определение дисфункции шести органных систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночной, коагуляционной, мочевыделительной и центральной нервной системы от легкой дисфункции (0 баллов) до тяжелой недостаточности (4 балла). Суммарная оценка тяжести состояния больных максимальна на 1-й неделе болезни и составляет 18,7±0,32 балла. В этот период выражены изменения со стороны системы гемостаза (4 балла), сердечнососудистой системы (3,4 балла - ИТШ III ст.), дыхательной системы (3,1 балла - ОРДС), печеночной (3,9 балла) и почечной (3,2 балла) недостаточности. В динамике наблюдения на 2-4-й неделе изменения со стороны дыхательной системы уменьшаются и чаще соответствуют острому повреждению легких (2,5-2,8 балла), поражения гемостаза составляют Оценка тяжести органной недостаточности у больных лептоспирозом в день смерти (по шкале SOFA, Vincent J. и соавт., 1996; баллы), М±т Органная система Показатель 1 нед (n = 2) 2 нед (n = 5) 3 нед (n = 5) 4 нед (n = 4) 5-6 нед (n = 2) Дыхательная PaO2/FIO2 3,5±0,50 3,0±0,58 2,6±0,40 2,8±0,48 2,5±0,50 Гемостаза Тромбоциты 4,0±0,00 4,0±0,00 3,0±0,77 2,5±0,96 3,0±1,00 Печень Билирубин 4,0±0,00 4,0±0,00 3,8±0,20 3,3±0,25 2,5±0,50 ССС срАД 4,0±0,00 3,8±0,25 3,0±0,77 4,0±0,00 3,5±0,50 Почки Креатинин 2,0±2,00 4,0±0,00 3,2±0,37 3,0±0,71 2,0±1,00 ЦНС Шкала Глазго 2,5±1,50 2,0±0,58 1,6±0,60 2,3±0,67 1,0±0,00 Сумма баллов 20,0±0,00 20,8±0,85 17,2±1,93 18,3±1,75 14,5±0,50 Т аблица 1 Динамическая оценка тяжести органной недостаточности у больных лептоспирозом, получающих лечение в ОРИТ (по шкале SOFA, Vincent J. и соавт., 1996; баллы), М±т Органная система Показатель 1 нед (n = 14) 2 нед (n = 12) 3 нед (n = 10) 4 нед (n = 5) 5-6 нед (n = 2) Дыхательная PaO2/FIO2 3,1±0,18 2,8±0,30 2,5±0,27 2,8±0,37 2,5±0,50 Гемостаза Тромбоциты 4,0±0,00 3,3±0,36 2,4±0,60 2,0±0,89 3,0±1,00 Печень Билирубин 3,9±0,10 4,0±0,00 3,7±0,21 3,2±0,20 2,5±0,50 ССС срАД 3,4±0,23 2,8±0,43 2,6±0,54 3,2±0,80 3,5±0,50 ЦНС Шкала Глазго 1,1±0,25 1,3±0,28 1,0±0,37 2,0±0,58 1,0±0,00 Почки Креатинин 3,2±0,30 3,2±0,37 2,8±0,36 2,4±0,81 2,0±1,00 Сумма баллов 18,7±0,32 17,3±1,06 15,0±1,34 16,0±2,63 14,5±0,50 Т аблица 2 2,0-3,3 балла, сохраняются проявления печеночной недостаточности (4,0-3,2 балла). Следует отметить, что острая печеночная недостаточность, определяемая по уровню билирубина, при лептоспирозе не является прогностическим критерием в оценке тяжести состояния больного, поскольку высокие цифры билирубина с одинаковой частотой регистрируются при благоприятном и неблагоприятном исходах заболевания. Проявления острой почечной недостаточности постепенно уменьшаются с переходом из стадии анурии в стадию полиурии (3,2-2,4 балла). Со стороны сердечно-сосудистой системы на 2-3-й неделе происходит некоторая стабилизация (2,8-2,6 балла), с последующей декомпенсацией на 4-й неделе - 3,2 балла. На 5-6-й неделе максимальные проявления недостаточности определяются со стороны сердечно-сосудистой системы (3,5 балла) и системы гемостаза (3 балла). Оценка тяжести органной недостаточности у больных лептоспирозом в день наступления смерти по шкале SOFA (табл. 2) позволила сопоставить выраженность финального повреждения органов и систем. Так, у 2 больных умерших в конце 1-й недели болезни (6, 5-й день), наблюдался декомпенсирован- ный ИТШ (ССС - 4 балла) с развитием ОРДС (3,5 балла) и ДВС (4 балла) на фоне печеночной недостаточности (4 балла). Среди причин смерти 5 больных на 2-й неделе (9,8±1,11-й день) к перечисленным выше осложнениям добавлялась прогрессирующая почечная недостаточность (4 балла). Сравнение с нашими предыдущими исследованиями [3, 10] показывает, что от группы больных с тяжелым течением, но благоприятным исходом заболевания данная группа больных с летальным исходом на 1-2-й неделе болезни отличается поражением системы гемостаза и органов дыхания (ДВС + ОРДС). В 6 случаях летальные исходы наступили на 4- 6-й неделе болезни. К этому периоду заболевания происходило разрешение признаков ОППН до уровня 2 и 2,5 балла. Течение лептоспироза осложнялось развитием пневмонии, сепсиса, септического шока, что и становилось основной причиной смерти. Характеризуя летальные исходы в течение 20092014 гг. (4-я группа), следует отметить, что среди больных преобладали жители районов края (78%), мужчины 94%, средний возраст составил 50,2±2,99 года, характерный эпидемиологический анамнез присутствовал в 72% случаев (профессиональный - 11%, рыбалка - 39%, купание в водоемах - 17%, контакт с грызунами -11%, контакт с влажной почвой - 11%). В течение последних лет удлинился день поступления больных в специализированный центр (ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края, Краевой лептоспирозный центр) до 7,8±0,98, при том что первичное обращение за медицинской помощью происходило на 5,0±0,46-й день болезни. Стартовая терапия в 61% случаев была начата в условиях ЦРБ. Возрос процент сопутствующей патологии до 61% против 32% во 2-3-й группах и 19% у больных с благоприятным исходом [13]. В качестве отягощающего преморбид- ного фона 4-й группы - впервые выявленные новообразования (липосаркома забрюшинного пространства с инвазией в поджелудочную железу, светлоклеточная аденома левого надпочечника), цирроз печени вирусной этиологии В+D+Q хронический вирусный гепатит С. В числе установленной сопутствующей патологии присутствовали заболевания сердечнососудистой системы, хроническая алкогольная интоксикация с по- лиорганными проявлениями, ХОБЛ. Рис. 5. Гистологическая картина внутренних органов (миокард (а), надпочечник (б), легкие (в, г)) у больных, умерших от ик- терогеморрагического лептоспироза. Окраска гематоксилином и эозином. а - отек и очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция миокарда, фибриново-эритроцитарные тромбы в капиллярах на 8-е сутки болезни. х400; б - очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация клубочковой зоны коркового слоя надпочечника, 10-е сутки болезни. х400; в - дис- телектаз, выраженное полнокровие легочных вен и капилляров межальвеолярных перегородок на 8-е сутки болезни. х100; г - фибринозно-гнойная пневмония на 12-е сутки болезни. х100. При патолого-анатомическом исследовании умерших от лептоспироза больных в 51 (93%) случае макроскопически отмечали выраженную желтуху с охряным, красноватожелтым, шафрановым цветом, проступающим на фоне синюшного общего фона и придающим органам коричневый или глинистый оттенок. Типичным являлся геморрагический синдром, признаки которого у 13 (24%) больных были представлены кровоизлияниями в кожу, подкожно-жировую клетчатку, слизистые и серозные оболочки, у 19 (35%) - геморрагическим транссудатом в брюшной, плевральной полостях и перикарде. Нередко обнаруживали кровоизлияния в слизистую желудка - 18 (33%), эпикард и перикард - 17 (31%), надпочечники - 5 (9%), головной мозг - 2 (4%), геморрагический отек легкого - 24 (44%) и желудочно-кишечное кровотечение в 8 (14,5%) случаях. Характерным признаком были полнокровие и отек внутренних органов (61%). Так, увеличение кровенаполнения сосудов мягкой мозговой оболочки имело место в 28 (51%) исследованиях. Вещество мозга в 11 (20%) случаях было местами дряблое, на разрезе вязкое, а в 3 (5%) - размягчено кровоизлиянием. ' * ' - '*1* $ "*? *- 1-9ь Pi ; V - .?• » - ; '• • • * * *■':гГ-vК ...» о . W 'j Шж» 7 “V '*Х $5 mj f*' ЪтълкЩ- ‘V ilK4 А У * t - 'чЧКк#?1. 1 гщшяяквшшь . Рис. 6. Гистологическая картина печени (а-в) и почек (г-е) у больных, умерших от иктерогеморрагического лептоспироза. а - дискомплексация печеночных балок, вакуольная и пигментная дистрофия гепатоцитов, пролиферация перисинусоидальных гистиоцитов на 8-е сутки болезни; б - зональный некроз гепатоцитов на 12-е сут болезни; в - расширение портального тракта за счет отека, слабой полиморфно-клеточной инфильтрации, отек синусоидов, 8-е сутки; г - некробиоз эпителия проксимальных канальцев, геморрагическая имбибиция интерстиция, 8-е сутки; д - вакуольная дистрофия эпителия проксимальных канальцев, гиалиновые цилиндры в просвете канальцев, очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция, 8-е сутки; е - коллапс капилляров клубочка, 8-е сутки болезни. Окраска гематоксилином и эозином. *400. При исследовании сердца его масса составляла 220 - 450 г, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка выявляли в 9 (16%) наблюдениях. У 9 (16%) умерших миокард был дряблый, вареного вида с тусклой поверхностью, у 4 (7%) - с очагом побледнения, соответствующим зоне раннего инфаркта. Микроскопически в миокарде определяли (рис. 5, а) полнокровие сосудов - 13 (24%), отек межуточной ткани - 6 (11%), очаговые кровоизлияния - 9 (16%), дистрофию миокардиоцитов - 17 (31%), умеренную лимфогистиоцитарную инфильтрацию - 11 (20%). У 4 (7%) умерших были обнаружены тромбы в бедренной, брыжеечной венах и тромбоэмболия легочной артерии. Нарушение воздушности, уплотнение легочной ткани наблюдали у 44 (80%) больных. На разрезе легочная ткань имела синюшную или темно-синюшную окраску, с поверхности разреза стекала темная жидка кровь и пенистая кровянистая жидкость. У 15 (27%) умерших в нижних и средних отделах легких определялись очаги уплотнений темно-коричневого цвета. При гистологическом исследовании (рис. 5, в, г) в легких выявляли очаги кровоизлияния, воспалительной инфильтрации, участки ателектаза (21%) и эмфиземы (13%), отек легких в результате РДС диагностирован в 48,3% случаев. Масса печени колебалась от 1250 до 3300 г. В большинстве случаев - 44 (80%) печень имела плотную консистенцию с гладкой капсулой, реже - в 11 (20%) случаях ткань печени была дряблой, а капсула морщинистой. На разрезе печень имела желтоватосерый цвет либо оттенки от желтовато-красного до глинистого. Микроскопически в печени наблюдали полнокровие сосудов (22%), дискомплексацию балок (51%), белковую (46%) и жировую (37%) дистрофию гепатоцитов, зональные некрозы гепатоцитов (46%), а в 37% умеренную лимфогистиоцитарную инфильтрацию портальных трактов (рис. 6, а-в). Увеличение массы почек до 320-700 г обнаруживали у большинства исследованных - 40 (73%). Анатомический рисунок почек в 38 (69%) случаях был сохранен, а в остальных сглажен. Корковое вещество чаще имело серовато-желтый цвет, пирамиды - синюшный или синюшно-красный. Гистологически в почках выявляли преимущественно канальцевые изменения в виде зернистой (28%) и белковой (20%) дистрофии их эпителия и некроза (51%), а также отека стромы (14%) и кровоизлияний в паренхиму (4%) (рис. 6, г-е). В селезенке обнаруживали полнокровие - 25 (46%) без соскоба с поверхности разреза, микроскопически - умеренную гиперплазию пульпы (24%). Расплавление мозгового вещества надпочечников находили у 24% умерших, участки кровоизлияния - у 18% (рис. 5, б). В патолого-анатомических заключениях основным осложнением, определившим летальный исход лептоспироза у 7 больных, умерших в первые 5 дней болезни, явилась острая сердечно-сосудистая недостаточность в результате ИТШ. При смерти в период с 6-го по 10-й день болезни, наступившей у 29 больных, к признакам ИТШ - 21 (72,4%) - присоединялись острая почечно-печеночная недостаточность - 28 (96,5%), геморрагический синдром - 21 (72,4%) и РДС - 14 (48,3%). Реже диагностировали миокардит - 8 (27,6%), отек и набухание головного мозга - 2 (6,8%), тромбоэмболию легочной артерии - 1 (3,4%). Во всех случаях наблюдалось сочетание от 2 до 6 осложнений. В более поздние сроки, т. е. с конца 2-й недели, смерть 10 больных наступала вследствие присоединившихся к почечно-печеночной недостаточности вторичных осложнений, среди которых превалировали миокардит, фиброзно-гнойный перикардит - 6, крупноочаговая пневмония с абсцедированием, ателектазами и эмфиземой - 5, пневмоторакс - 1. В четырех случаях развился инфаркт миокарда, приведший к смерти на 3-4-й неделе болезни, в одном случае смерть наступила на 7-й неделе болезни от вторичного гнойного менингита, осложнившегося абсцессом мозга. Таким образом, патоморфологические изменения в органах отражают полиморфизм клинической симптоматики лептоспироза, связанный с органносистемными поражениями. Характер обнаруженных структурных изменений органов при лепто- спирозе не отличается строгой специфичностью и соответствует описанному А.В. Цинзерлингом [28] «расплывному типу патологии», вызываемому преимущественно эндотоксинсодержащими возбудителями. Имеющаяся при лептоспирозе массивная лептоспиремия и воздействие эндотоксина, высокие концентрации которого обнаруживают в крови уже с первых дней болезни [1, 3], запускают системную воспалительную реакцию. Динамика патоморфоза у больных лептоспирозом, умерших в разные периоды заболевания, отражает стадии развития ССВО. Полнокровие органов, признаки геморрагического синдрома, типичное поражение «шоковых» органов при отсутствии глубоких альтеративных изменений и специфического воспаления при смерти в первые 5 дней болезни соответствуют начальному «гипервоспалительному» периоду ССВО. Запускаемый эндотоксином каскад цитокиновых реакций ведет к выбросу сверхвысоких концентраций про- и противовоспалительных медиаторов, что клинически проявляется инфекционно-токсическим шоком, приводящим к смерти на 1-й неделе болезни. Очевидно, обнаруженные на аутопсии точечные некрозы гепатоцитов и эпителия почечных канальцев имеют преимущественно сосудистое происхождение. Важно отметить, что купирование симптомов шока со стабилизацией гемодинамики, достигаемое в последнее десятилетие у больных лептоспиро- зом применением допамина, позволяет преодолеть периферическую вазодилатацию, но в большинстве случаев не останавливает стимулированные медиаторные реакции [8, 10]. Это обусловливает дальнейшее развитие дисфункции органов, наиболее частым проявлением которой при лептоспирозе является ОППН. В генезе нарушений, формирующихся с 5-го по 10-й день лептоспироза, основная роль традиционно отводилась непосредственному воздействию на ткани лептоспир, которые в этот период активно мигрируют в паренхиму внутренних органов, колонизируя поверхность гепатоци- тов, базальных мембран проксимальных извитых канальцев, проникают в легочную ткань, миокард, спинно-мозговую жидкость и вещество мозга [3]. В свете современных взглядов представляется, что наиболее важные эффекты действия лептоспирозно- го эндотоксина связаны с запуском каскада реакций системного воспалительного ответа, а тяжелое течение заболевания обусловлено неконтролируемым ССВО с развитием порочных кругов регуляции [13, 29, 30]. Утрату микробным фактором своей ведущей роли в патогенезе разгара лептоспироза косвенно подтверждает малая эффективность этиотропной терапии, назначенной после 4-го дня болезни. Патоморфологическим подтверждением данной стадии декомпенсированного противовоспалительного ответа у исследованных больных лептоспирозом являются очаги деструктивно-пролиферативного воспаления с лимфогистиоцитарной инфильтрацией в печени, легких, сердце, головном мозге. Дальнейшее прогрессирование ССВО происходит на фоне снижения функциональной активности иммунокомпетентных клеток, выражающейся в «иммунном параличе» [22]. Подобные изменения наблюдались нами у больных с тяжелым течением лептоспироза и служили критериями неблагоприятного прогноза заболевания [31]. Диссоциация цитохимических параметров, угнетение кислородзависи- мой микробицидной системы нейтрофилов и активности моноцитов открывают широкие возможности не только для диссеминации лептоспир, но и для активизации бактериальной, в том числе и условнопатогенной, микрофлоры. В клиническом отношении это проявляется развитием у больных лептоспирозом с конца 2-й недели заболевания симптоматики пневмонии, бактериального сепсиса, миокардита, менингита, пиелонефрита, а патоморфологически - вторичными септическими очагами в этих органах. Выявляемая в ряде случаев лимфогистиоцитар- ная инфильтрация может рассматриваться как проявление иммунорегенераторных реакций завершающих ССВО. При благоприятном исходе заболевания эти изменения становятся морфологической основой затяжного течения и хронической органной патологии, формирование которой установлено у 5% больных лептоспирозом [2, 3]. Заключение Основные причины летальных исходов у больных лептоспирозом определяются фазой патогенеза, зависят от сроков болезни и использованных схем лечения. При наблюдении больных лептоспирозом следует учитывать, что на 3-5-й день заболевания угрожаемыми для жизни являются ИТШ и геморрагический синдром. В периоде разгара на 2-3-й неделе болезни наибольшую значимость приобретает полиорганная недостаточность с поражением почек и печени в виде ОППН, а также сочетание геморрагического синдрома и ОРДС. С 4-й недели болезни и позже на первое место по значимости в развитии неблагоприятного исхода выходят вторичные бактериальные осложнения, сепсис, септический шок. В целом за период с 1969 по 2014 г. произошло изменение основных причин летальных исходов леп- тоспироза. Последовательное внедрение комплекса современной интенсивной терапии с пересмотром этиотропных и патогенетических схем, селективное использование экстракорпоральных методов детоксикации позволяют снизить риск развития летальных исходов в начальном периоде болезни от ИТШ, в периоде разгара от ОППН. В то же время на одно из первых мест по угрозе жизни выходят проявления тромбогеморрагического синдрома (ДВС-синдром) и ОРДС как компоненты полиорганной недостаточности. Время наступления летального исхода сместилось на 3-ю неделю заболевания, в среднем 17,9±2,30-й день, средний койко-день пребывания в РО удлинился до 11,2±2,43. Причиной смерти в этот период становилась полиорганная недостаточность и в более поздние сроки - бактериальные осложнения, пневмония, сепсис, септический шок. Выявленные патоморфологические изменения не имеют строгой специфичности и соответствуют органно-системным поражениям, типичным для ССВО. Характерными изменениями являются желтуха, проявления геморрагического синдрома, полнокровие и отек внутренних органов. Отмечались явления межуточного и очагового миокардита (27,6%), выраженные дистрофические изменения. Регистрировались отек легких (48,3%), пневмонические очаги (21%), увеличение массы печени, ее некротические и дистрофические изменения (92%), увеличение массы почек (73%) с преимущественно канальцевыми изменениями. Основной причиной смерти в периоде разгара лептоспироза является полиорганная недостаточность, формирующаяся вследствие не только альтеративного действия леп- тоспиры и ее токсинов, но и иммунопатологических реакций системного воспаления. Среди факторов риска неблагоприятного исхода в современном периоде наблюдения имеют значение поздняя госпитализация в специализированный центр и возросший процент сопутствующей патологии (61%). Для определения тяжести и прогноза течения лептоспироза целесообразно использовать критерии ССВО и шкалу оценки органной дисфункции SOFA. Развития летального исхода с вероятностью 70% определяется при недостаточности со стороны четырех систем и более. Суммарная оценка по шкале SOFA при летальных исходах составляет 18,7 балла на 1-й неделе болезни и 14,5 балла на 5-6-й неделе. Лечение больных лептоспирозом должно проводиться в специализированных инфекционных или многопрофильных стационарах, имеющих ОРИТ с возможностью использования эфферентных методов детоксикации. Необходимо обеспечивать максимально быстрый перевод больного в специализированный центр при условии соблюдения правил транспортировки, оказания реанимационного пособия. Комплекс интенсивной терапии больных должен включать средства, направленные на удаление избыточных провоспалительных медиаторов и замещение утраченных функций органов и систем.

Об авторах

Марина Геннадьевна Авдеева

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: avdeevam@mail.ru
д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней и фтизиопульмонологии 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 204

В. Н Городин

ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края

г. Краснодар

М. Г Пронин

ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края

г. Краснодар

Список литературы

Дополнительные файлы