Пурморфамин изменяет тревожно-подобное поведение и экспрессию компонентов каскада Hedgehog в мозге крыс после отмены алкоголя

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Нарушения функционирования секреторных белков Hedgehog (Hh) играют важную роль в дисморфогенезе элементов костной ткани и ЦНС при пренатальном воздействии алкоголя, что лежит в основе развития фетального алкогольного синдрома. Вовлеченность Hh в механизмы потребления алкоголя в зрелом возрасте до настоящего времени не изучена. Целью работы было исследование роли каскада Hh в потреблении алкоголя, а также развитии тревожно-подобного поведения (ТПП) после отмены алкоголя и оценка регионарной специфичности изменения экспрессии компонентов пути Hh в отделах головного мозга. Работа проведена на крысах-самцах Wistar c использованием модели прерывистого доступа к 20%-ному раствору этилового спирта в условиях свободного выбора. Пурморфамин, активатор каскада Hh, проявляющий свойства агониста рецептора Smoothened, вводили системно в дозе 5 мг/кг перед 16–20 сеансами предъявления алкоголя. Пурморфамин не оказывал влияния на уровень предпочтения раствора этанола воде, но в группе, имевшей доступ к алкоголю и получавшей пурморфамин, отмечено изменение ТПП после отмены алкоголя. Потребление алкоголя оказывало влияние на содержание мРНК Sonic hedgehog (Shh) и Patched только в амигдале. В группе, имевшей доступ к этанолу и получавшей пурморфамин, уровень мРНК Shh в амигдале отрицательно коррелировал с временем нахождения в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта при тестировании ТПП. Таким образом, впервые продемонстрировано, что изменение активности каскада Hh введением пурморфамина не влияет на предпочтение алкоголя в условиях свободного выбора, но Hh, возможно, участвует в формировании тревожности после отмены алкоголя за счет специфических изменений функционирования компонентов каскада в амигдале.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. И. Перегуд

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского; Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: peregud_d@yahoo.com
Россия, 119034, Москва; 117485, Москва

Н. И. Широбокова

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Email: peregud_d@yahoo.com
Россия, 117485, Москва

А. А. Квичанский

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Email: peregud_d@yahoo.com
Россия, 117485, Москва

М. Ю. Степаничев

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН

Email: peregud_d@yahoo.com
Россия, 117485, Москва

Н. В. Гуляева

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН; Научно-практический психоневрологический центр имени З.П. Соловьева Департамента здравоохранения города Москвы

Email: peregud_d@yahoo.com
Россия, 117485, Москва; 115419, Москва

Список литературы

  1. Briscoe, J., and Thérond, P. P. (2013) The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 14, 416-429, https://doi.org/10.1038/nrm3598.
  2. Zhang, Y., and Beachy, P. A. (2023) Cellular and molecular mechanisms of Hedgehog signalling, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 24, 668-687, https://doi.org/10.1038/s41580-023-00591-1.
  3. Jing, J., Wu, Z., Wang, J., Luo, G., Lin, H., Fan, Y., and Zhou, C. (2023) Hedgehog signaling in tissue homeostasis, cancers, and targeted therapies, Signal Transduct. Target Ther., 8, 315, https://doi.org/10.1038/s41392-023-01559-5.
  4. Chen, S. D., Yang, J. L., Hwang, W. C., and Yang, D. I. (2018) Emerging roles of sonic Hedgehog in adult neurological diseases: neurogenesis and beyond, Int. J. Mol. Sci., 19, 2423, https://doi.org/10.3390/ijms19082423.
  5. Yao, P. J., Petralia, R. S., and Mattson, M. P. (2016) Sonic Hedgehog signaling and hippocampal neuroplasticity, Trends Neurosci., 39, 840-850, https://doi.org/10.1016/j.tins.2016.10.001.
  6. Patel, S. S., Tomar, S., Sharma, D., Mahindroo, N., and Udayabanu, M. (2017) Targeting sonic hedgehog signaling in neurological disorders, Neurosci. Biobehav. Rev., 74, 76-97, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.01.008.
  7. Sinha, S., and Chen, J. K. (2006) Purmorphamine activates the Hedgehog pathway by targeting Smoothened, Nat. Chem. Biol., 2, 29-30, https://doi.org/10.1038/nchembio753.
  8. Chechneva, O. V., Mayrhofer, F., Daugherty, D. J., Krishnamurty, R. G., Bannerman, P., Pleasure, D. E., and Deng, W. (2014) A Smoothened receptor agonist is neuroprotective and promotes regeneration after ischemic brain injury, Cell Death Dis., 5, e1481, https://doi.org/10.1038/cddis.2014.446.
  9. Liu, D., Bai, X., Ma, W., Xin, D., Chu, X., Yuan, H., Qiu, J., Ke, H., Yin, S., Chen, W., and Wang, Z. (2020) Purmorphamine attenuates neuro-inflammation and synaptic impairments after hypoxic-ischemic injury in neonatal mice via shh signaling, Front. Pharmacol., 11, 204, https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00204
  10. Rahi, S., Gupta, R., Sharma, A., and Mehan, S. (2021) Smo–Shh signaling activator purmorphamine ameliorates neurobehavioral, molecular, and morphological alterations in an intracerebroventricular propionic acid-induced experimental model of autism, Hum. Exp. Toxicol., 40, 1880-1898, https://doi.org/10.1177/ 09603271211013456.
  11. Prajapati, A., Mehan, S., Khan, Z., Chhabra, S., and Das Gupta, G. (2024) Purmorphamine, a Smo–Shh/Gli activator, promotes sonic hedgehog-mediated neurogenesis and restores behavioural and neurochemical deficits in experimental model of multiple sclerosis, Neurochem. Res., 49, 1556-1576, https://doi.org/10.1007/s11064023-04082-9.
  12. Egervari, G., Siciliano, C. A., Whiteley, E. L., and Ron, D. (2021) Alcohol and the brain: from genes to circuits, Trends Neurosci., 44, 1004-1015, https://doi.org/10.1016/j.tins.2021.09.006.
  13. Gilpin, N. W., and Koob, G. F. (2008) Neurobiology of alcohol dependence: focus on motivational mechanisms, Alcohol Res. Health, 31, 185-195.
  14. Abrahao, K. P., Salinas, A. G., and Lovinger, D. M. (2017) Alcohol and the brain: neuronal molecular targets, synapses, and circuits, Neuron, 96, 1223-1238, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.10.032.
  15. Fein, G., and Cardenas, V. A. (2015) Neuroplasticity in human alcoholism: studies of extended abstinence with potential treatment implications, Alcohol Res., 37, 125-141.
  16. Loheswaran, G., Barr, M. S., Rajji, T. K., Blumberger, D. M., Le Foll, B., and Daskalakis, Z. J. (2016) Alcohol intoxication by binge drinking impairs neuroplasticity, Brain Stimul., 9, 27-32, https://doi.org/ 10.1016/j.brs.2015.08.011.
  17. Smith, S. M., Garic, A., Flentke, G. R., and Berres, M. E. (2014) Neural crest development in fetal alcohol syndrome, Birth Defects Res C Embryo Today, 102, 210-220, https://doi.org/10.1002/bdrc.21078.
  18. Ehrhart, F., Roozen, S., Verbeek, J., Koek, G., Kok, G., van Kranen, H., Evelo, C. T., and Curfs, L. M. G (2018) Review and gap analysis: molecular pathways leading to fetal alcohol spectrum disorders, Mol. Psychiatry, 24, 10-17, https://doi.org/10.1038/s41380-018-0095-4.
  19. Peregud, D., Stepanichev, M., and Gulyaeva, N. (2021) Expression of the hippocampal PTCH during early abstinence is associated with drinking patterns in a rat model of voluntary alcohol intake, Neuroreport, 32, 757-761, https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001646.
  20. Carnicella, S., Ron, D., and Barak, S. (2014) Intermittent ethanol access schedule in rats as a preclinical model of alcohol abuse, Alcohol, 48, 243-252, https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2014.01.006.
  21. Peregud, D., Kvichansky, A., Shirobokova, N., Stepanichev, M., and Gulyaeva, N. (2022) 7,8-DHF enhances SHH in the hippocampus and striatum during early abstinence but has minor effects on alcohol intake in IA2BC paradigm and abstinence-related anxiety-like behavior in rats, Neurosci. Lett., 781, 136671, https://doi.org/ 10.1016/j.neulet.2022.136671.
  22. Gupta, R., Mehan, S., Sethi, P., Prajapati, A., Alshammari, A., Alharbi, M., Al-Mazroua, H. A., and Narula. A. S. (2022) Smo–Shh agonist purmorphamine prevents neurobehavioral and neurochemical defects in 8-OH-DPAT-induced experimental model of obsessive-compulsive disorder, Brain Sci., 12, 342, https://doi.org/10.3390/ brainsci12030342.
  23. Wang, J., Ware, K., Bedolla, A., Allgire, E., Turcato, F. C., Weed, M., Sah, R., and Luo, Y. (2022) Disruption of sonic hedgehog signaling accelerates age-related neurogenesis decline and abolishes stroke-induced neurogenesis and leads to increased anxiety behavior in stroke mice, Transl. Stroke Res., 13, 830-844, https://doi.org/10.1007/s12975-022-00994-w.
  24. Sun, D., Deng, J., Wang, Y., Xie, J., Li, X., Li, X., Wang, X., Zhou, F., Qin, S., and Liu, X. (2023) SAG, a sonic hedgehog signaling agonist, alleviates anxiety behavior in high-fat diet-fed mice, Brain Res. Bull., 195, 25-36, https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2023.01.014.
  25. Koob, G. F., and Volkow, N. D. (2010) Neurocircuitry of addiction, Neuropsychopharmacology, 35, 217-238, https://doi.org/10.1038/npp.2009.110.
  26. Ron, D., and Barak, S. (2016) Molecular mechanisms underlying alcohol-drinking behaviours, Nat. Rev. Neurosci., 17, 576-591, https://doi.org/10.1038/nrn.2016.85.
  27. Simms, J. A., Steensland, P., Medina, B., Abernathy, K. E., Chandler, L. J., Wise, R., and Bartlett, S. E. (2008) Intermittent access to 20% ethanol induces high ethanol consumption in Long-Evans and Wistar rats, Alcohol Clin. Exp. Res., 32, 1816-1823, https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00753.x.
  28. Desouza, L. A., Sathanoori, M., Kapoor, R., Rajadhyaksha, N., Gonzalez, L. E., Kottmann, A. H., Tole, S., and Vaidya, V. A. (2011) Thyroid hormone regulates the expression of the sonic hedgehog signaling pathway in the embryonic and adult mammalian brain, Endocrinology, 152, 1989-2000, https://doi.org/10.1210/ en.2010-1396.
  29. Rajendran, R., Jha, S., Fernandes, K. A., Banerjee, S. B., Mohammad, F., Dias, B. G., and Vaidya, V. A. (2009) Monoaminergic regulation of Sonic hedgehog signaling cascade expression in the adult rat hippocampus, Neurosci. Lett., 453, 190-194, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2009.02.034.
  30. Rivell, A., Petralia, R. S., Wang, Y. X., Clawson, E., Moehl, K., Mattson, M. P., and Yao, P. J. (2019) Sonic hedgehog expression in the postnatal brain, Biol. Open, 8, bio040592, https://doi.org/10.1242/bio.040592.
  31. Peregud, D. I., Panchenko, L. F., and Gulyaeva, N. V. (2015) Elevation of BDNF exon I-specific transcripts in the frontal cortex and midbrain of rat during spontaneous morphine withdrawal is accompanied by enhanced pCreb1 occupancy at the corresponding promoter, Neurochem. Res., 40, 130-138, https://doi.org/10.1007/ s11064-014-1476-y.
  32. Pfaffl, M. W. (2001) A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR, Nucleic Acids Res., 29, e45, https://doi.org/10.1093/nar/29.9.e45.
  33. Wang, N., Liu, X., Li, X. T., Li, X. X., Ma, W., Xu, Y. M., Liu, Y., Gao, Q., Yang, T., Wang, H., Peng, Y., Zhu, X. F., and Guan, Y. Z. (2021) 7,8-Dihydroxyflavone alleviates anxiety-like behavior induced by chronic alcohol exposure in mice involving tropomyosin-related kinase B in the amygdala, Mol. Neurobiol., 58, 92-105, https://doi.org/10.1007/s12035-020-02111-0.
  34. Wang, X., Li, L., Bian, C., Bai, M., Yu, H., Gao, H., Zhao, J., Zhang, C., and Zhao, R. (2023) Alterations and correlations of gut microbiota, fecal, and serum metabolome characteristics in a rat model of alcohol use disorder, Front. Microbiol., 13, 1068825, https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.1068825.
  35. Briones, T. L., and Woods, J. (2013) Chronic binge-like alcohol consumption in adolescence causes depression-like symptoms possibly mediated by the effects of BDNF on neurogenesis, Neuroscience, 254, 324-334, https:// doi.org/10.1016/j.neuroscience.2013.09.031.
  36. George, O., Sanders, C., Freiling, J., Grigoryan, E., Vu, S., Allen, C. D., Crawford, E., Mandyam, C. D., and Koob, G. F. (2012) Recruitment of medial prefrontal cortex neurons during alcohol withdrawal predicts cognitive impairment and excessive alcohol drinking, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 18156-18161, https://doi.org/10.1073/pnas.1116523109.
  37. Nelson, N. G., Suhaidi, F. A., Law, W. X., and Liang, N. C. (2018) Chronic moderate alcohol drinking alters insulin release without affecting cognitive and emotion-like behaviors in rats, Alcohol, 70, 11-22, https://doi.org/ 10.1016/j.alcohol.2017.12.001.
  38. Stragier, E., Martin, V., Davenas, E., Poilbout, C., Mongeau, R., Corradetti, R., and Lanfumey, L. (2015) Brain plasticity and cognitive functions after ethanol consumption in C57BL/6J mice, Transl. Psychiatry, 5, e696, https://doi.org/10.1038/tp.2015.183.
  39. Umehara, F., Mishima, K., Egashira, N., Ogata, A., Iwasaki, K., and Fujiwara, M. (2006) Elevated anxiety-like and depressive behavior in Desert hedgehog knockout male mice, Behav. Brain Res., 174, 167-173, https://doi.org/ 10.1016/j.bbr.2006.07.022.
  40. Burton, D. F., Zhang, C., Boa-Amponsem, O., Mackinnon, S., and Cole, G. J. (2017) Long-term behavioral change as a result of acute ethanol exposure in zebrafish: Evidence for a role for sonic hedgehog but not retinoic acid signaling, Neurotoxicol. Teratol., 61, 66-73, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2017.01.006.
  41. Gu, D., Wang, S., Zhang, S., Zhang, P., and Zhou, G. (2017) Directed transdifferentiation of Müller glial cells to photoreceptors using the sonic hedgehog signaling pathway agonist purmorphamine, Mol. Med. Rep., 16, 7993-8002. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7652.
  42. Yao, P. J., Petralia, R. S., Ott, C., Wang, Y. X., Lippincott-Schwartz, J., and Mattson, M. P. (2015) Dendrosomatic Sonic Hedgehog signaling in hippocampal neurons regulates axon elongation, J. Neurosci., 35, 16126-16141, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1360-15.2015.
  43. He, W., Cui, L., Zhang, C., Zhang, X., He, J., and Xie, Y. (2016) Sonic Hedgehog promotes neurite outgrowth of primary cortical neurons through up-regulating BDNF expression, Neurochem. Res., 41, 687-695, https:// doi.org/10.1007/s11064-015-1736-5.
  44. Tayyab, M., Farheen, S., Mabeena, M. M. P., Khanam, N., Mobarak Hossain, M., and Shahi, M. H. (2019) Antidepressant and neuroprotective effects of naringenin via Sonic Hedgehog-GLI1 cell signaling pathway in a rat model of chronic unpredictable mild stress, Neuromol. Med., 21, 250-261, https://doi.org/10.1007/ s12017-019-08538-6.
  45. Tayyab, M., Shahi, M. H., Farheen, S., Mabeena, M. M. P., Khanam, N., and Hossain, M. M. (2019) Exploring the potential role of sonic hedgehog cell signalling pathway in antidepressant effects of nicotine in chronic unpredictable mild stress rat model, Heliyon, 5, e01600, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01600.
  46. Graeff, F. G., Silveira, M. C., Nogueira, R. L., Audi, E. A., and Oliveira, R. M. (1993) Role of the amygdala and periaqueductal gray in anxiety and panic, Behav. Brain Res., 58, 123-131, https://doi.org/10.1016/ 0166-4328(93)90097-a.
  47. Silveira, M. C., Sandner, G., and Graeff, F. G. (1993) Induction of Fos immunoreactivity in the brain by exposure to the elevated plus-maze, Behav. Brain Res., 56, 115-118, https://doi.org/10.1016/0166-4328(93)90028-o.
  48. Möller, C., Wiklund, L., Sommer, W., Thorsell, A., and Heilig, M. (1997) Decreased experimental anxiety and voluntary ethanol consumption in rats following central but not basolateral amygdala lesions, Brain Res., 760, 94-101, https://doi.org/10.1016/s0006-8993(97)00308-9.
  49. Pleil, K. E., Lowery-Gionta, E. G., Crowley, N. A., Li, C., Marcinkiewcz, C. A., Rose, J. H., McCall, N. M., Maldonado-Devincci, A. M., Morrow, A. L., Jones, S. R., and Kash, T. L. (2015) Effects of chronic ethanol exposure on neuronal function in the prefrontal cortex and extended amygdala, Neuropharmacology, 99, 735-749, https:// doi.org/10.1016/j.neuropharm.2015.06.017.
  50. Smith, R. J., Anderson, R. I., Haun, H. L., Mulholland, P. J., Griffin, W. C. 3rd, Lopez, M. F., and Becker, H. C. (2020) Dynamic c-Fos changes in mouse brain during acute and protracted withdrawal from chronic intermittent ethanol exposure and relapse drinking, Addict. Biol., 25, e12804, https://doi.org/10.1111/adb.12804.
  51. Hung, H. C., Hsiao, Y. H., and Gean, P. W. (2014) Learning induces sonic hedgehog signaling in the amygdala which promotes neurogenesis and long-term memory formation, Int. J. Neuropsychopharmacol., 18, pyu071, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu071.
  52. Hung, H. C., Hsiao, Y. H., and Gean, P. W. (2015) Sonic hedgehog signaling regulates amygdalar neurogenesis and extinction of fear memory, Eur. Neuropsychopharmacol., 25, 1723-1732, https://doi.org/10.1016/ j.euroneuro.2015.07.005.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема эксперимента. В работе использовали модель прерывистого доступа к 20%-ному раствору этилового спирта в условиях свободного выбора, согласно которой раствор спирта предъявляли совместно с водой на период 24 ч с последующей заменой спирта водой на 24 ч. Активатор каскада Hh, проявляющий свойства агониста рецептора Smo, пурморфамин вводили системно в дозе 5 мг/кг перед 16–20 сеансами предъявления алкоголя. Потребление алкоголя регистрировали в течение 20 сеансов предъявления, затем алкоголь отменяли. Тревожно-подобное поведение оценивали в открытом поле и приподнятом крестообразном лабиринте через сутки и двое суток после отмены алкоголя соответственно. На третий день после отмены алкоголя оценивали уровень мРНК элементов сигнального каскада Shh, Ptch, Smo и Gli во фронтальной коре, амигдале, гиппокампе и стриатуме

Скачать (169KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика предпочтения этанола воде в модели прерывистого доступа к 20%-ному раствору этанола в условиях свободного выбора. Данные представлены в виде среднего арифметического ± ошибка среднего. Достоверность различий от уровня предпочтения спирта воде после первого сеанса предъявления спирта (модель со смешанными эффектами и критерий Даннета для множественного сравнения): * p < 0,05; ** p < 0,005

Скачать (70KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние пурморфамина на предпочтение раствора этанола воде в модели прерывистого доступа в условиях свободного выбора. Р – рандомизация по уровню предпочтения за последние 5 сеансов перед началом серии введений пурморфамина. П – внутрибрюшинное введение пурморфамина в дозе 5 мг/кг за один час перед 16–20 сеансами предъявления этанола. Данные представлены в виде среднего арифметического ± ошибка среднего

Скачать (62KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние пурморфамина на тревожно-подобное поведение в открытом поле после реализации модели прерывистого доступа к этанолу в условиях свободного выбора. Пурморфамин вводили внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг за один час перед 16–20 сеансами предъявления этанола. Тест «Открытое поле» проводили через сутки после отмены алкоголя. а – Время нахождения в центральной зоне арены; б – число заходов в центральную зону арены. Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала

Скачать (111KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние пурморфамина на поведение в приподнятом крестообразном лабиринте после реализации модели прерывистого доступа к этанолу в условиях свободного выбора. Пурморфамин вводили внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг за один час перед 16–20 сеансами предъявления этанола. Тест проводили через двое суток после отмены алкоголя. Ранговый критерий Краскела–Уоллиса и последующий post hoc анализ множественных сравнений с помощью теста Данна. а – Число свешиваний; б – число вытягиваний; в – время нахождения в отрытых рукавах лабиринта; г – число заходов в закрытые рукава лабиринта. Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала

Скачать (232KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Влияние пурморфамина на относительное содержание мРНК Shh в амигдале после реализации модели прерывистого доступа к этанолу в условиях свободного выбора. Пурморфамин вводили внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг за один час перед 16–20 сеансами предъявления этанола. Уровень мРНК оценивали с помощью ПЦР через трое суток после отмены алкоголя. Данные представлены в виде среднего арифметического ± ошибка среднего

Скачать (64KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024