Влияние интраназально вводимого инсулина на метаболические показатели и факторы воспаления у контрольных и диабетических крыс в условиях церебральной ишемии и реперфузии
- Авторы: Зорина И.И.1, Печальнова А.С.1, Черненко Е.Е.1, Деркач К.В.1, Шпаков А.О.1
-
Учреждения:
- Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук
- Выпуск: Том 110, № 6 (2024)
- Страницы: 976-993
- Раздел: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
- URL: https://rjeid.com/0869-8139/article/view/651632
- DOI: https://doi.org/10.31857/S0869813924060077
- EDN: https://elibrary.ru/BEPZMS
- ID: 651632
Цитировать
Аннотация
Поиск природных биологически активных веществ, оказывающих нейропротекторный эффект при церебральной ишемии и реперфузии, является одной из приоритетных задач современной нейробиологии и медицины. Интраназально вводимый инсулин (ИВИ) обладает выраженным восстанавливающим эффектом при различных нейродегенеративных заболеваниях, но механизмы его действия и терапевтические эффекты при церебральной ишемии практически не изучены, в том числе при сахарном диабете 2-го типа (СД2), который повышает риски развития цереброваскулярных дисфункций. Целью работы было исследовать влияние ИВИ на метаболические показатели и факторы воспаления у самцов крыс с СД2, подвергнутых ишемии-реперфузии мозга, в сравнении с недиабетическими животными. Для моделирования СД2 использовали длительную высокожировую диету с инъекцией крысам низкой дозы стрептозотоцина (25 мг/кг), а для изучения церебральной ишемии использовали модель глобальной двухсосудистой ишемии переднего мозга, вызванной окклюзией обеих общих каротидных артерий, с длительной реперфузией (ИшР). Через 2 ч после окончания ишемии крыс обрабатывали ИВИ (0.5 или 2.0 МЕ/крыса), после чего препарат вводили в тех же дозах ежедневно, на протяжении 7 дней. Установлено, что ИВИ препятствует потере массы тела как у недиабетических, так и у диабетических крыс, перенесших ИшР, а также повышает содержание общего холестерина и долю эпидидимального жира у крыс без СД2 после Иш Р. У ишемических СД2-крыс ИВИ снижает уровни постпрандиальной глюкозы и инсулина в крови, что свидетельствует об улучшении толерантности к глюкозе, а также снижает уровни факторов воспаления – С-реактивного белка (в дозе 0.5 МЕ/крыса/сутки) и фактора-α некроза опухолей (в дозе 2 МЕ/крыса/сутки) в крови, что указывает на его противовоспалительный потенциал. Таким образом, курсовое применение ИВИ после индукции ишемии головного мозга приводит к улучшению метаболических показателей и ослабляет воспалительные реакции у крыс с СД2, что может быть востребовано при коррекции ишемического инсульта у пациентов с СД2.
Ключевые слова
Полный текст

Об авторах
И. И. Зорина
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук
Автор, ответственный за переписку.
Email: zorina.inna.spb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
А. С. Печальнова
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук
Email: zorina.inna.spb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
Е. Е. Черненко
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук
Email: zorina.inna.spb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
К. В. Деркач
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук
Email: zorina.inna.spb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
А. О. Шпаков
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук
Email: zorina.inna.spb@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Какорина ЕП, Никитина СЮ (2019) Особенности структуры смертности в Российской Федерации. Пробл соц защиты населения в истории медицины 27: 822–826. [Kakorina EP, Nikitina SY (2019) Features of the structure of mortality in Russian Federation. Probl Sots Gig Zdravookhran Istor Med 27: 822–826. (In Russ)]. https://doi.org/10.32687/0869–866X-2019–27–5–822–826
- Vorotnikov AV, Stafeev IS, Menshikov MY, Shestakova MV, Parfyonova YV (2019) Latent Inflammation and Defect in Adipocyte Renewal as a Mechanism of Obesity-Associated Insulin Resistance. Biochemistry (Mosc) 84: 1329–1345. https://doi.org/10.1134/S0006297919110099
- Kim H, Lee H (2023) Risk of Stroke and Cardiovascular Disease According to Diabetes Mellitus Status. West J Nurs Res 45: 520–527. https://doi.org/10.1177/01939459231158212
- Tsalamandris S, Antonopoulos AS, Oikonomou E, Papamikroulis GA, Vogiatzi G, Papaioannou S, Deftereos S, Tousoulis D (2019) The Role of Inflammation in Diabetes: Current Concepts and Future Perspectives. Eur Cardiol 14: 50–59. https://doi.org/10.15420/ecr.2018.33.1
- Акжигитов РГ (ред) (2021) Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой у взрослых. М. Атомиздат. [Akzhigitov RG (ed) (2021) Federal recommendations for the management of patients with ischemic stroke and transient ischemic attack in adults. M. Atomizdat. (In Russ)].
- Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B, Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL (2019) Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 50: e344–e418. https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000211
- Hallschmid M (2021) Intranasal insulin. J Neuroendocrinol 33: e12934. https://doi.org/10.1111/jne.12934
- Zorina II, Avrova NF, Zakharova IO, Shpakov AO (2023) Prospects for the Use of Intranasally Administered Insulin and Insulin-Like Growth Factor-1 in Cerebral Ischemia. Biochemistry (Mosc) 88: 374–391. https://doi.org/10.1134/S0006297923030070
- White MF, Kahn CR (2021) Insulin action at a molecular level – 100 years of progress. Mol Metab 52: 101304. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101304
- Novak V, Mantzoros CS, Novak P, McGlinchey R, Dai W, Lioutas V, Buss S, Fortier CB, Khan F, Aponte Becerra L, Ngo LH (2022) MemAID: Memory advancement with intranasal insulin vs. placebo in type 2 diabetes and control participants: a randomized clinical trial. J Neurol 269: 4817–4835. https://doi.org/10.1007/s00415–022–11119–6
- Shpakov AO, Zorina II, Derkach KV (2022) Hot Spots for the Use of Intranasal Insulin: Cerebral Ischemia, Brain Injury, Diabetes Mellitus, Endocrine Disorders and Postoperative Delirium. Int J Mol Sci 24: 3278. https://doi.org/10.3390/ijms24043278
- Picone P, Sabatino MA, Ditta LA, Amato A, San Biagio PL, Mulè F, Giacomazza D, Dispenza C, Di Carlo M (2018) Nose-to-brain delivery of insulin enhanced by a nanogel carrier. J Control Release 270: 23–36. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.11.040
- Fan LW, Carter K, Bhatt A, Pang Y (2019) Rapid transport of insulin to the brain following intranasal administration in rats. Neural Regen Res 14: 1046–1051. https://doi.org/10.4103/1673–5374.250624
- Nedelcovych MT, Gadiano AJ, Wu Y, Manning AA, Thomas AG, Khuder SS, Yoo SW, Xu J, McArthur JC, Haughey NJ, Volsky DJ, Rais R, Slusher BS (2018) Pharmacokinetics of Intranasal versus Subcutaneous Insulin in the Mouse. ACS Chem Neurosci 9: 809–816. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.7b00434
- Xu LB, Huang HD, Zhao M, Zhu GC, Xu Z (2021) Intranasal Insulin Treatment Attenuates Metabolic Distress and Early Brain Injury After Subarachnoid Hemorrhage in Mice. Neurocrit Care 2021 34: 154–166. https://doi.org/10.1007/s12028–020–01011–4
- Zhu Y, Huang Y, Yang J, Tu R, Zhang X, He WW, Hou CY, Wang XM, Yu JM, Jiang GH (2022) Intranasal insulin ameliorates neurological impairment after intracerebral hemorrhage in mice. Neural Regen Res 17: 210–216. https://doi.org/10.4103/1673–5374.314320
- Zorina II, Zakharova IO, Bayunova LV, Avrova NF (2018) Insulin Administration Prevents Accumulation of Conjugated Dienes and Trienes and Inactivation of Na+, K+-ATPase in the Rat Cerebral Cortex during Two-Vessel Forebrain Ischemia and Reperfusion. J Evol Biochem Phys 54: 246–249. https://doi.org/10.1134/S0022093018030109
- Zorina II, Galkina OV, Bayunova LV, Zakharova IO (2019) Effect of Insulin on Lipid Peroxidation and Glutathione Levels in a Two-Vessel Occlusion Model of Rat Forebrain Ischemia Followed by Reperfusion. J Evol Biochem Phys 55: 333–335. https://doi.org/10.1134/S0022093019040094
- Zakharova IO, Bayunova LV, Zorina II, Sokolova TV, Shpakov AO, Avrova NF (2021) Insulin and α-Tocopherol Enhance the Protective Effect of Each Other on Brain Cortical Neurons under Oxidative Stress Conditions and in Rat Two-Vessel Forebrain Ischemia/Reperfusion Injury. Int J Mol Sci 22: 11768. https://doi.org/10.3390/ijms222111768
- Захарова ИО, Баюнова ЛВ, Зорина ИИ, Шпаков АО, Аврова НФ (2022) Инсулин и ганглиозиды мозга предотвращают нарушения метаболизма, вызванные активацией свободнорадикальных реакций, при двухсосудистой ишемии переднего мозга крыс и реперфузии. Рос физиол журн им ИМ Сеченова 108(2): 262–278. [Zakharova IO, Bayunova LV, Zorina II, Shpakov AO, Avrova NF (2022) Insulin and Brain Gangliosides Prevent Metabolic Disorders Caused by Activation of Free Radical Reactions after Two-Vessel Ischemia–Reperfusion Injury to the Rat Forebrain. Rus Phiziol J 108(2): 262–278. (In Russ)]. https://doi.org/10.31857/S086981392202011X
- Smith CJ, Sims S-K, Nguyen S, Williams A, McLeod T, Sims-Robinson C (2023) Intranasal insulin helps overcome brain insulin deficiency and improves survival and post-stroke cognitive impairment in male mice. J Neurosci Res 101: 1757–1769. https://doi.org/10.1002/jnr.25237
- Bakhtyukov AA, Derkach KV, Sorokoumov VN, Stepochkina AM, Romanova IV, Morina IY, Zakharova IO, Bayunova LV, Shpakov AO (2021) The Effects of Separate and Combined Treatment of Male Rats with Type 2 Diabetes with Metformin and Orthosteric and Allosteric Agonists of Luteinizing Hormone Receptor on Steroidogenesis and Spermatogenesis. Int J Mol Sci 23: 198. https://doi.org/10.3390/ijms23010198
- Raval AP, Liu C, Hu BR (2009) Rat Model of Global Cerebral Ischemia: The Two-Vessel Occlusion (2VO) Model of Forebrain Ischemia. In: Chen J, Xu ZC, Xu XM, Zhang JH (eds) Animal Models of Acute Neurological Injuries. Springer Protocols Handbooks. Hum Press. https://doi.org/10.1007/978–1–60327–185–1_7
- Qin C, Yang S, Chu YH, Zhang H, Pang XW, Chen L, Zhou LQ, Chen M, Tian DS, Wang W (2022) Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Signal Transduct Target Ther 7: 215. https://doi.org/10.1038/s41392–022–01064–1
- Khoshnam SE, Winlow W, Farzaneh M, Farbood Y, Moghaddam HF (2017) Pathogenic mechanisms following ischemic stroke. Neurol Sci 38: 1167–1186. https://doi.org/10.1007/s10072–017–2938–1
- Sidorov EV, Rout M, Xu C, Jordan L, Fields E, Apple B, Smith K, Gordon D, Chainakul J, Sanghera DK (2023) Difference in acute and chronic stage ischemic stroke metabolic markers with controls. J Stroke Cerebrovasc Dis 32: 107211. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107211
- Haley MJ, White CS, Roberts D, O'Toole K, Cunningham CJ, Rivers-Auty J, O'Boyle C, Lane C, Heaney O, Allan SM, Lawrence CB (2020) Stroke Induces Prolonged Changes in Lipid Metabolism, the Liver and Body Composition in Mice. Transl Stroke Res 11: 837–850. https://doi.org/10.1007/s12975–019–00763–2
- Scherbakov N, Pietrock C, Sandek A, Ebner N, Valentova M, Springer J, Schefold JC, von Haehling S, Anker SD, Norman K, Haeusler KG, Doehner W (2019) Body weight changes and incidence of cachexia after stroke. J Cachexia Sarcopenia Muscle 10: 611–620. https://doi.org/10.1002/jcsm.12400
- Cai L, Geng X, Hussain M, Liu Z, Gao Z, Liu S, Du H, Ji X, Ding Y (2015) Weight loss: indication of brain damage and effect of combined normobaric oxygen and ethanol therapy after stroke. Neurol Res 37: 441–446. https://doi.org/10.1179/1743132815Y.0000000033
- English C, McLennan H, Thoirs K, Coates A, Bernhardt J (2010) Loss of skeletal muscle mass after stroke: a systematic review. Int J Stroke 5: 395–402. https://doi.org/10.1111/j.1747–4949.2010.00467
- Gungor L, Arsava EM, Guler A, Togay Isikay C, Aykac O, Batur Caglayan HZ, Kozak HH, Aydingoz U, Topcuoglu MA (2023) MASS investigators. Determinants of in-hospital muscle loss in acute ischemic stroke – Results of the Muscle Assessment in Stroke Study (MASS). Clin Nutr 42: 431–439. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2023.01.017
- Akhtar N, Singh R, Kamran S, Joseph S, Morgan D, Uy RT, Treit S, Shuaib A (2024) Association between serum triglycerides and stroke type, severity, and prognosis. Analysis in 6558 patients. BMC Neurol 24: 88. https://doi.org/10.1186/s12883–024–03572–9
- Ding PF, Zhang HS, Wang J, Gao YY, Mao JN, Hang CH, Li W (2022) Insulin resistance in ischemic stroke: Mechanisms and therapeutic approaches. Front Endocrinol (Lausanne) 13: 1092431. https://doi.org/ 10.3389/fendo.2022.1092431
- Grizard J, Dardevet D, Balage M, Larbaud D, Sinaud S, Savary I, Grzelkowska K, Rochon C, Tauveron I, Obled C (1999) Insulin action on skeletal muscle protein metabolism during catabolic states. Reprod Nutr Dev 39: 61–74. https://doi.org/10.1051/rnd:19990104
- Ho-Palma AC, Toro P, Rotondo F, Romero MDM, Alemany M, Remesar X, Fernández-López JA (2019) Insulin Controls Triacylglycerol Synthesis through Control of Glycerol Metabolism and Despite Increased Lipogenesis. Nutrients 11: 513. https://doi.org/10.3390/nu11030513
- Katsiki N, Mikhailidis DP, Gotzamani-Psarrakou A, Didangelos TP, Yovos JG, Karamitsos DT (2011) Effects of improving glycemic control with insulin on leptin, adiponectin, ghrelin and neuropeptidey levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a pilot study. Open Cardiovasc Med J 5: 136–147. https://doi.org/10.2174/1874192401105010136
- Hallschmid M, Higgs S, Thienel M, Ott V, Lehnert H (2012) Postprandial administration of intranasal insulin intensifies satiety and reduces intake of palatable snacks in women. Diabetes 61: 782–789. https://doi.org/10.2337/db11–1390
- Scherer T, Sakamoto K, Buettner C (2021) Brain insulin signalling in metabolic homeostasis and disease. Nat Rev Endocrinol 17: 468–483. https://doi.org/10.1038/s41574–021–00498-x
- Xiao X, Luo Y, Peng D (2022) Updated Understanding of the Crosstalk Between Glucose/Insulin and Cholesterol Metabolism. Front Cardiovasc Med 9: 879355. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.879355
- Brabazon F, Wilson CM, Jaiswal S, Reed J, Frey WH, Nd, Byrnes KR (2017) Intranasal insulin treatment of an experimental model of moderate traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 37: 3203–3218. https://doi.org/10.1177/0271678X16685106
- Xu LB, Huang HD, Zhao M, Zhu GC, Xu Z (2021) Intranasal Insulin Treatment Attenuates Metabolic Distress and Early Brain Injury After Subarachnoid Hemorrhage inтMice. Neurocrit Care 34: 154–166. https://doi.org/10.1007/s12028–020–01011–4
- Xue Y, Zeng X, Tu WJ, Zhao J (2022) Tumor Necrosis Factor-α: The Next Marker of Stroke. Dis Markers 2022: 2395269. https://doi.org/10.1155/2022/2395269
- Collino M, Aragno M, Castiglia S, Tomasinelli C, Thiemermann C, Boccuzzi G, Fantozzi R (2009) Insulin reduces cerebral ischemia/reperfusion injury in the hippocampus of diabetic rats: a role for glycogen synthase kinase-3beta. Diabetes 58: 235–242. https://doi.org/10.2337/db08–0691
- Lioutas VA, Novak V (2016) Intranasal insulin neuroprotection in ischemic stroke. Neural Regen Res 11: 400–401. https://doi.org/10.4103/1673–5374.179040
Дополнительные файлы
