Интраназальное введение белка GRP78 (HSPA5) противодействует гибели нейронов в голубом пятне в модели хронической депривации сна у крыс

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Хроническое недосыпание (сон менее 6 ч в сутки) в связи с производственной необходимостью и снижением качества сна является эндемическим заболеванием в современном обществе. Хроническое недосыпание вызывает серьезные нейроповеденческие нарушения, сопряженные с необратимыми нейродегенеративными изменениями в головном мозге. Поиск фармакологических агентов способных снизить риск развития нейродегенерации в результате хронической потери сна является актуальной задачей биомедицины. Интраназальное введение глюкозо-регулируемого белка теплового шока 78 кДа (GRP78) оказывает нейропротективный эффект в модели болезни Паркинсона у крыс. Нейропротективный потенциал интраназально введенного GRP78 при хроническом недосыпании ранее не исследовался. Задача исследования – выяснить, способно ли профилактическое интраназальное введение GRP78 ослабить и/или остановить процесс нейродегенерации в голубом пятне в модели хронического ограничения сна (ОС) у крыс. Исследование проведено на 6-месячных самцах крыс популяции Вистар. Для депривации сна был применен валидизированный метод качающейся платформы в режиме: 3 ч лишения сна и 1 ч покоя непрерывно в течение 5 суток. Рекомбинантный белок GRP78 человека вводили интраназально за два дня до начала ОС и в течение 5 суток ОС. Клеточно-молекулярные изменения в голубом пятне при ОС и при введении GRP78 исследовались с помощью иммуногистохимии и вестерн-блоттинга. Показано, что хроническое ОС приводит к гибели 30% норадренергических нейронов в голубом пятне, которое было сопряжено с повышением уровней активированных каспаз-3, 9. Это свидетельствует о развитии апоптоза по митохондриальному пути. Признаков реактивного микроглиоза не обнаружено в модели хронического ОС у крыс. Мы продемонстрировали, что интраназально введенный GRP78 проникает и накапливается в норадренергических нейронах голубого пятна, это противодействует гибели нейронов по пути апоптоза. Полученные данные позволяют считать GRP78 потенциальным нейропротекторным средством для профилактики патологических последствий хронического недосыпания.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

М. Б. Пази

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: pazimariia@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

И. В. Екимова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН

Email: pazimariia@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Riemann D, Nissen C, Palagini L, Otte A, Perlis ML, Spiegelhalder K (2015) The neurobiology, investigation, and treatment of chronic insomnia. Lancet Neurol 14: 547–558. https://doi.org/10.1016/S1474–4422(15)00021–6
  2. Strygin KN, Poluektov MG (2017) INSOMNIA. Medical Council 52–58. https://doi.org/10.21518/2079–701X-2017–0–52–58
  3. Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, Dorsey C, Sateia M (2008) Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med 04: 487–504. https://doi.org/10.5664/jcsm.27286
  4. Shan W, Peng X, Tan W, Zhou Z, Xie H, Wang S (2024) Prevalence of insomnia and associations with depression, anxiety among adults in guangdong, China: A large-scale cross-sectional study. Sleep Med 115: 39–47. https://doi.org/10.1016/j.sleep.2024.01.023
  5. Ahn E, Baek Y, Park J-E, Lee S, Jin H-J (2024) Elevated prevalence and treatment of sleep disorders from 2011 to 2020: a nationwide population-based retrospective cohort study in Korea. BMJ Open 14: e075809. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2023–075809
  6. Hisler G, Muranovic D, Krizan Z (2019) Changes in sleep difficulties among the U.S. population from 2013 to 2017: results from the National Health Interview Survey. Sleep Health 5: 615–620. https://doi.org/10.1016/j.sleh.2019.08.008
  7. Norell-Clarke A, Hagquist C (2017) Changes in sleep habits between 1985 and 2013 among children and adolescents in Sweden. Scand J Public Health 45: 869–877. https://doi.org/10.1177/1403494817732269
  8. Costa A, Pereira T (2019) The effects of sleep deprivation on cognitive performance. Eur J Public Health 29: ckz034.096. https://doi.org/10.1093/eurpub/ckz034.096
  9. Al-Abri M (2015) Sleep deprivation and depression: A bi-directional association. Sultan Qaboos Univ Med J 15: e4-e6.
  10. Rosen I, Gimotty P, Shea J, Bellini L (2006) Evolution of sleep quantity, sleep deprivation, mood disturbances, empathy, and burnout among interns. Acad Med 81: 82–85. https://doi.org/10.1097/00001888–200601000–00020
  11. Belenky G, Wesensten N, Thorne D, Thomas M, Sing H, Redmond D, Russo M, Balkin T (2003) Patterns of performance degradation and restoration during sleep restriction and subsequent recovery: a sleep dose‐response study. J Sleep Res 12: 1–12. https://doi.org/10.1046/j.1365–2869.2003.00337.x
  12. Pejovic S, Basta M, Vgontzas A, Kritikou I, Shaffer M, Tsaoussoglou M, Stiffler D, Stefanakis Z, Bixler E, Chrousos G (2013) Effects of recovery sleep after one work week of mild sleep restriction on interleukin-6 and cortisol secretion and daytime sleepiness and performance. Am J Physiol Endocrinol Metab 305: E890-E896. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00301.2013
  13. Van Dongen H, Maislin G, Mullington J, Dinges D (2003) The cumulative cost of additional wakefulness: dose-response effects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation. Sleep 26: 117–126. https://doi.org/10.1093/sleep/26.2.117
  14. Lutsey P, Misialek J, Mosley T, Gottesman R, Punjabi N, Shahar E, MacLehose R, Ogilvie R, Knopman D, Alonso A (2018) Sleep characteristics and risk of dementia and Alzheimer’s disease: The atherosclerosis risk in communities study. Alzheimers Dement 14: 157–166. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2017.06.2269
  15. Pase M, Himali J, Grima N, Beiser A, Satizabal C, Aparicio H, Thomas R, Gottlieb D, Auerbach S, Seshadri S (2017) Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology 89: 1244–1250. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004373
  16. Owen J, Zhu Y, Fenik P, Zhan G, Bell P, Liu C, Veasey S (2021) Late-in-life neurodegeneration after chronic sleep loss in young adult mice. Sleep 44(8): zsab057. https://doi.org/10.1093/sleep/zsab057
  17. Zhu Y, Fenik P, Zhan G, Somach R, Xin R, Veasey S (2016) Intermittent short sleep results in lasting sleep wake disturbances and degeneration of locus coeruleus and orexinergic neurons. Sleep 39: 1601–1611. https://doi.org/10.5665/sleep.6030
  18. Zhang J, Zhu Y, Zhan G, Fenik P, Panossian L, Wang M, Reid S, Lai D, Davis J, Baur J, Veasey S (2014) Extended wakefulness: compromised metabolics in and degeneration of locus coeruleus neurons. J Neurosci 34: 4418–4431. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5025–12.2014
  19. Aston-Jones G, Bloom F (1981) Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle. J Neurosci 1: 876–886. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.01–08–00876.1981
  20. Benington J, Craig Heller H (1995) Restoration of brain energy metabolism as the function of sleep. Prog Neurobiol 45: 347–360. https://doi.org/10.1016/0301–0082(94)00057-O
  21. Costa C, Manaa W, Duplan E, Checler F (2020) The endoplasmic reticulum stress/unfolded protein response and their contributions to Parkinson’s disease physiopathology. Cells 9: 2495. https://doi.org/10.3390/cells9112495
  22. Naidoo N, Giang W, Galante R, Pack A (2005) Sleep deprivation induces the unfolded protein response in mouse cerebral cortex. J Neurochem 92: 1150–1157. https://doi.org/10.1111/j.1471–4159.2004.02952.x
  23. Voronin MV, Abramova EV, Verbovaya ER, Vakhitova YV, Seredenin SB (2023) Chaperone-dependent mechanisms as a pharmacological target for neuroprotection. Int J Mol Sci 24: 823. https://doi.org/10.3390/ijms24010823
  24. Gorbatyuk M, Gorbatyuk O (2013) The molecular chaperone GRP78/BiP as a therapeutic target for neurodegenerative disorders: A mini review. J Genet Syndr Gene Ther 4. https://doi.org/10.4172/2157–7412.1000128
  25. Pazi M, Belan D, Komarova E, Ekimova I (2024) Intranasal administration of GRP78 protein (HSPA5) confers neuroprotection in a lactacystin-induced rat model of parkinson’s disease. Int J Mol Sci 25: 3951. https://doi.org/10.3390/ijms25073951
  26. Guzeev MA, Kurmazov NS, Simonova VV, Pastukhov YuF, Ekimova IV (2021) Modeling of chronic sleep restriction for translational studies. SS Korsakov J Neurol Psychiatr 121(4–2): 6–13. https://doi.org/10.17116/jnevro20211214026
  27. Paxinos G, Watson C (2007) The rat brain in stereotaxic coordinates. 6th ed. Elsevier. Amsterdam.
  28. Manchanda S, Singh H, Kaur T, Kaur G (2018) Low-grade neuroinflammation due to chronic sleep deprivation results in anxiety and learning and memory impairments. Mol Cell Biochem 449: 63–72. https://doi.org/10.1007/s11010–018–3343–7
  29. Hurtado-Alvarado G, Domínguez-Salazar E, Pavon L, Velázquez-Moctezuma J, Gómez-González B (2016) Blood-brain barrier disruption induced by chronic sleep loss: Low-grade inflammation may be the link. J Immunol Res 2016: 1–15. https://doi.org/10.1155/2016/4576012
  30. Deurveilher S, Semba K (2019) Physiological and neurobehavioral consequences of chronic sleep sestriction in rodent models. Handbook Sleep Res 557–567. https://doi.org/10.1016/B978–0–12–813743–7.00037–2
  31. Deurveilher S, Rusak B, Semba K (2012) Time-of-day modulation of homeostatic and allostatic sleep responses to chronic sleep restriction in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 302(12): R1411-R1425. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00678.2011
  32. Takemoto H, Yoshimori T, Yamamoto A, Miyata Y, Yahara I, Inoue K, Tashiro Y (1992) Heavy chain binding protein (BiP/GRP78) and endoplasmin are exported from the endoplasmic reticulum in rat exocrine pancreatic cells, similar to protein disulfide-isomerase. Arch Biochem Biophys 296: 129–136. https://doi.org/10.1016/0003–9861(92)90554-A
  33. Baek J-H, Mamula D, Tingstam B, Pereira M, He Y, Svenningsson P (2019) GRP78 level is altered in the brain, but not in plasma or cerebrospinal fluid in Parkinson’s disease patients. Front Neurosci 13: 697. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00697
  34. Casas C (2017) GRP78 at the centre of the stage in cancer and neuroprotection. Front Neurosci 11: 177. https://doi.org/10.3389/fnins.2017.00177
  35. Shields A, Thompson S, Panayi G, Corrigall V (2012) Pro-resolution immunological networks: binding immunoglobulin protein and other resolution-associated molecular patterns. Rheumatology (Oxford) 51: 780–788. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker412
  36. Eggleton P, De Alba J, Weinreich M, Calias P, Foulkes R, Corrigall V (2023) The therapeutic mavericks: Potent immunomodulating chaperones capable of treating human diseases. J Cell Mol Med 27: 322–339. https://doi.org/10.1111/jcmm.17669
  37. Zhu Y, Fenik P, Zhan G, Mazza E, Kelz M, Aston-Jones G, Veasey S (2007) Selective loss of catecholaminergic wake–active neurons in a murine sleep apnea model. J Neurosci 27: 10060–10071. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0857–07.2007
  38. Somarajan B, Khanday M, Mallick B (2016) Rapid eye movement sleep deprivation induces neuronal apoptosis by noradrenaline acting on alpha1 adrenoceptor and by triggering mitochondrial intrinsic pathway. Front Neurol 7: 25. https://doi.org/10.3389/fneur.2016.00025
  39. Leiva-Rodríguez T, Romeo-Guitart D, Herrando-Grabulosa M, Muñoz-Guardiola P, Polo M, Bañuls C, Petegnief V, Bosch A, Lizcano J, Apostolova N, Forés J, Casas C (2021) GRP78 Overexpression triggers PINK1-IP3R-mediated neuroprotective mitophagy. Biomedicines 9: 1039. https://doi.org/10.3390/biomedicines9081039
  40. Bellesi M, de Vivo L, Chini M, Gilli F, Tononi G, Cirelli C (2017) Sleep loss promotes astrocytic phagocytosis and microglial activation in mouse cerebral cortex. J Neurosci 37: 5263–5273. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3981–16.2017
  41. Wadhwa M, Kumari P, Chauhan G, Roy K, Alam S, Kishore K, Ray K, Panjwani U (2017) Sleep deprivation induces spatial memory impairment by altered hippocampus neuroinflammatory responses and glial cells activation in rats. J Neuroimmunol 312: 38–48. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2017.09.003
  42. Hall S, Deurveilher S, Robertson G, Semba K (2020) Homeostatic state of microglia in a rat model of chronic sleep restriction. Sleep 43(11): zsaa108. https://doi.org/10.1093/sleep/zsaa108
  43. Hou J, Shen Q, Wan X, Zhao B, Wu Y, Xia Z (2019) REM sleep deprivation-induced circadian clock gene abnormalities participate in hippocampal-dependent memory impairment by enhancing inflammation in rats undergoing sevoflurane inhalation. Behav Brain Res 364: 167–176. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.01.038
  44. Xie L, Kang H, Xu Q, Chen M, Liao Y, Thiyagarajan M, O’Donnell J, Christensen D, Nicholson C, Iliff J, Takano T, Deane R, Nedergaard M (2013) Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 342: 373–377. https://doi.org/10.1126/science.1241224
  45. Lapshina KV, Ekimova IV (2024) Aquaporin-4 and Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci 25: 1672. https://doi.org/10.3390/ijms25031672
  46. Shokri-Kojori E, Wang G-J, Wiers C, Demiral S, Guo M, Kim S, Lindgren E, Ramirez V, Zehra A, Freeman C, Miller G, Manza P, Srivastava T, De Santi S, Tomasi D, Benveniste H, Volkow N (2018) β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proc Natl Acad Sci U S A 115: 4483–4488. https://doi.org/10.1073/pnas.1721694115
  47. Ju Y-ES, Ooms S, Sutphen C, Macauley S, Zangrilli M, Jerome G, Fagan A, Mignot E, Zempel J, Claassen J, Holtzman D (2017) Slow wave sleep disruption increases cerebrospinal fluid amyloid-β levels. Brain 140: 2104–2111. https://doi.org/10.1093/brain/awx148
  48. Lapshina KV, Guzeev MA, Ekimova IV (2016) Glucose-regulated protein Grp78 affects characteristics of sleep and thermoregulation in rats. J Evol Biochem Physiol 52: 161–167. https://doi.org/10.1134/S002209301602006X
  49. Naidoo N, Casiano V, Cater J, Zimmerman J, Pack A (2007) A role for the molecular chaperone protein BiP/GRP78 in drosophila sleep homeostasis. Sleep 30: 557–565. https://doi.org/10.1093/sleep/30.5.557

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема эксперимента. Adaptation (7 days) – адаптация животных в течение 7 дней. Chronic sleep restriction (SR) – хроническое ограничение сна. Day 1–5 – 1–5 сутки ограничения сна. IHС – immunohistochemistry, взятие биоматериала головного мозга для иммуногистохимического анализа. WB – western-blot, взятие биоматериала головного мозга для вестерн-блоттинг анализа.

Скачать (55KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Экзогенный GRP78, введенный интраназально, накапливается в нейронах голубого пятна у крыс в контрольных условиях. (a) – репрезентативные микрофотографии голубого пятна. (b) – оптическая плотность нейронов голубого пятна. Данные представлены как среднее ± ошибка среднего. Control – контрольные животные, получавшие растворитель GRP78, стерильный апирогенный фосфатный буфер рН 7.4 (PBS) (n = 3); Grp78 – животные, получавшие GRP78 интраназально (n = 3). Различия между группами в соответствии c t-критерием Стьюдента и указаны как * p ≤ 0.05 по сравнению с группой контроля.

Скачать (164KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Интраназальное введение экзогенного GRP78 препятствует дегенерации норадренергических нейронов голубого пятна в модели хронического ограничения сна. (a, c) – репрезентативные микрофотографии голубого пятна, (b) – количество ТГ-позитивных нейронов в голубом пятне, (d) – количество нейронов, окрашенных по методу Ниссля в голубом пятне. Данные представлены как среднее ± ошибка среднего. Control – контрольные животные (n = 5), (Grp78) – введение Grp78 в контрольных условиях (n = 3), Sleep restriction (SR) – ограничение сна в течение 5 дней (n = 5), SR+Grp78 – введение Grp78 в модели хронического ограничения сна (n = 5). Различия между группами в соответствии однофакторным дисперсионным анализом ANOVA с последующим Тьюки post-hoc указаны как: *** p < 0.001 по сравнению с группой контроля; ## p < 0.01, ### p < 0.001 по сравнению с эффектом ограничения сна.

Скачать (482KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Интраназальное введение экзогенного GRP78 предотвращает развитие апоптоза в модели хронического ограничения сна. (a) – содержание расщепленной каспазы-9, (b) – содержание расщепленной каспазы-3, (c) – репрезентативные иммуноблоты. Данные представлены как среднее ± ошибка среднего. Control – контрольные животные (n = 5), SR – sleep restriction, ограничение сна в течение 5 дней (n = 5), SR+Grp78 – введение Grp78 в модели хронического ограничения сна (n = 5). Различия между группами в соответствии однофакторным дисперсионным анализом ANOVA с последующим Тьюки post-hoc указаны как: ** p < 0.01 по сравнению с группой контроля; # p < 0.05 по сравнению с эффектом ограничения сна.

Скачать (126KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024