Комбинация ингибиторов IX изоформы карбоангидразы и гефитиниба угнетает инвазивный потенциал клеток немелкоклеточного рака легкого

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

IX изоформа карбоангидразы человека (КАЧ IX) играет ключевую роль в поддержании pH-гомеостаза злокачественных новообразований, формируя благоприятное микроокружение для роста, инвазии и метастазирования опухолевых клеток. Исследования последних лет установили, что ингибирование активности КАЧ IX, экспрессирующейся на поверхности опухолевых клеток, значительно повышает эффективность классических химиотерапевтических агентов и позволяет подавлять резистентность опухолевых клеток к химиотерапии, а также повышать их чувствительность к применяемым препаратам (в т.ч. понижать необходимую дозу цитостатиков). В данной работе изучалась способность новых ингибиторов КАЧ IX на основе замещенных 1,2,4-оксадиазолсодержащих первичных ароматических сульфаниламидов в условиях гипоксии потенцировать цитостатический эффект гефитиниба (селективный ингибитор тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста). Изучен комбинированный цитотоксический эффект гефитиниба и ингибиторов КАЧ IX – 4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамида (1), 4-(5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензолсульфонамида (2), 4-(3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамида (3) и 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензолсульфонамида (4), а также их влияние на пролиферацию, активацию каспаз 3/7 и клеточный цикл на примере клеточной линии аденокарциномы легкого человека А549 в условиях физиологической гипоксии. Установлено, что сочетание ингибиторов 1 и 2 и гефитиниба угнетает инвазивный потенциал клеток А549, при этом ингибитор 1 обладает наибольшим эффектом и может рассматриваться как перспективный кандидат для дальнейших исследований.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. С. Бунев

Тольяттинский государственный университет

Email: sharoyko@gmail.com

Центр медицинской химии

Россия, 445020 Тольятти

А. А. Шетнев

Институт биофизики будущего

Email: sharoyko@gmail.com
Россия, 141701 Долгопрудный, Московская обл.

О. С. Шемчук

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: sharoyko@gmail.com
Россия, 197022 Санкт-Петербург

П. К. Кожухов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: sharoyko@gmail.com
Россия, 197022 Санкт-Петербург

Т. В. Шаронова

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: sharoyko@gmail.com
Россия, 199034 Санкт-Петербург

И. И. Тюряева

Санкт-Петербургский государственный университет; Институт цитологии РАН

Email: sharoyko@gmail.com
Россия, 199034 Санкт-Петербург; 194064 Санкт-Петербург

М. Г. Хотин

Институт цитологии РАН

Email: sharoyko@gmail.com
Россия, 194064 Санкт-Петербург

С. В. Агеев

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: sharoyko@gmail.com
Россия, 197022 Санкт-Петербург; 199034 Санкт-Петербург

Д. К. Холмуродова

Самаркандский государственный медицинский университет

Email: sharoyko@gmail.com

Научно-практический центр иммунологии, аллергологии и геномики человека

Узбекистан, 100400 Самарканд

Ж. А. Ризаев

Самаркандский государственный медицинский университет

Email: sharoyko@gmail.com

Научно-практический центр иммунологии, аллергологии и геномики человека

Узбекистан, 100400 Самарканд

К. Н. Семенов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Санкт-Петербургский государственный университет; Самаркандский государственный медицинский университет

Email: sharoyko@gmail.com

Научно-практический центр иммунологии, аллергологии и геномики человека, Самаркандский государственный медицинский университет

Россия, 197022 Санкт-Петербург; 199034 Санкт-Петербург; 100400 Самарканд, Узбекистан

В. В. Шаройко

Тольяттинский государственный университет; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Санкт-Петербургский государственный университет; Самаркандский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: sharoyko@gmail.com

Тольяттинский государственный университет, Центр медицинской химии; Научно-практический центр иммунологии, аллергологии и геномики человека, Самаркандский государственный медицинский университет

Россия, 445020 Тольятти; 197022 Санкт-Петербург; 199034 Санкт-Петербург; 100400 Самарканд, Узбекистан

Список литературы

  1. Jemal, A., Bray, F., Center, M. M., Ferlay, J., Ward, E., and Forman, D. (2011) Global cancer statistics, Cancer J. Clinic., 61, 69-90, https://doi.org/10.3322/CAAC.20107.
  2. Lynch, T. J., Bell, D. W., Sordella, R., Gurubhagavatula, S., Okimoto, R. A., Brannigan, B. W., Harris, P. L., Haserlat, S. L., Supko, J. G., Haluska, F. G., Louis, D. C., Christiani, M. D.,Settleman, J., and Haber, D. A. (2004) Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib, New Eng. J. Med., 350, 2129-2139, https://doi.org/10.1056/NEJMOA040938.
  3. Pao, W., and Chmielecki, J. (2010) Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer, Nat. Rev. Cancer, 10, 760, https://doi.org/10.1038/NRC2947.
  4. Sim, E. H. A., Yang, I. A., Wood-Baker, R., Bowman, R. V., and Fong, K. M. (2018) Gefitinib for advanced non-small cell lung cancer, Cochrane Database Syst. Rev., 1, https://doi.org/10.1002/14651858.CD006847.PUB2.
  5. Sowa, T., Menju, T., Chen-Yoshikawa, T. F., Takahashi, K., Nishikawa, S., Nakanishi, T., Shikuma, K., Motoyama, H., Hijiya, K., Aoyama, A., Sato, T., Sonobe, M., Harada, H., and Date, H. (2017) Hypoxia-inducible factor 1 promotes chemoresistance of lung cancer by inducing carbonic anhydrase IX expression, Cancer Med., 6, 288-297, https://doi.org/10.1002/CAM4.991.
  6. Lie, M., Mazure, N. M., Hofman, V., Ammadi, R. E., Ortholan, C., Bonnetaud, C., Havet, K., Venissac, N., Mograbi, B., Mouroux, J., Pouysségur, J., and Hofman, P. (2010) High levels of carbonic anhydrase IX in tumour tissue and plasma are biomarkers of poor prognostic in patients with non-small cell lung cancer, Br. J. Cancer, 102, 1627, https://doi.org/10.1038/SJ.BJC.6605690.
  7. Becker, H. M. (2020) Carbonic anhydrase IX and acid transport in cancer, Br. J. Cancer, 122, 157, https://doi.org/ 10.1038/S41416-019-0642-Z.
  8. Lee, S. H., McIntyre, D., Honess, D., Hulikova, A., Pacheco-Torres, J., Cerdán, S., Swietach, P., Harris, A. L., and Griffiths, J. R. (2018) Carbonic anhydrase IX is a pH-stat that sets an acidic tumour extracellular pH in vivo, Br. J. Cancer, 119, 622, https://doi.org/10.1038/S41416-018-0216-5.
  9. Debreova, M., Csaderova, L., Burikova, M., Lukacikova, L., Kajanova, I., Sedlakova, O., Kery, M., Kopacek, J., Zatovicova, M., Bizik, J., Pastorekova, S., and Svastova E. (2019) CAIX regulates invadopodia formation through both a pH-dependent mechanism and interplay with actin regulatory proteins, Int. J. Mol. Sci., 20, 2745, https://doi.org/10.3390/IJMS20112745.
  10. Succoio, M., Amiranda, S., Sasso, E., Marciano, C., Finizio, A., De Simone, G., Garbi, C., and Zambrano, N. (2023) Carbonic anhydrase IX subcellular localization in normoxic and hypoxic SH-SY5Y neuroblastoma cells is assisted by its C-terminal protein interaction domain, Heliyon, 9, e18885, https://doi.org/10.1016/J.HELIYON. 2023.E18885.
  11. Peppicelli, S., Andreucci, E., Ruzzolini, J., Bianchini, F., Nediani, C., Supuran, C. T., and Calorini, L. (2020) The carbonic anhydrase IX inhibitor SLC-0111 as emerging agent against the mesenchymal stem cell-derived pro-survival effects on melanoma cells, J. Enzyme Inhibit. Med. Chem., 35, 1185-1193, https://doi.org/10.1080/14756366.2020.1764549.
  12. Yap, T. A., Omlin, A., and De Bono, J. S. (2013) Development of therapeutic combinations targeting major cancer signaling pathways, J. Clin. Oncol., 31, 1592-1605, https://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.6418.
  13. Partridge, A. H., Burstein, H. J., and Winer, E. P. (2001) Side effects of chemotherapy and combined chemohormonal therapy in women with early-stage breast cancer, J. Natl. Cancer Inst. Monogr., 2001, 135-142, https:// doi.org/10.1093/oxfordjournals.jncimonographs.a003451.
  14. Blagosklonny, M. V. (2005) Overcoming limitations of natural anticancer drugs by combining with artificial agents, Trends Pharmacol. Sci., 26, 77-81, https://doi.org/10.1016/J.TIPS.2004.12.002.
  15. Lu, Y., Liu, Y., Oeck, S., and Glazer, P. M. (2018) Hypoxia promotes resistance to EGFR inhibition in NSCLC cells via the histone demethylases, LSD1 and PLU-1, Mol. Cancer Res., 16, 1458-1469, https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-17-0637.
  16. Ma, J. S. Y., Kim, J. Y., Kazane, S. A., Choi, S., Yun, H. Y., Kim, M. S., Rodgers, D. T., Pugh H. M., Singer, O., Sun, S. B., Fonslow, B. R., Kochenderfer, J. N., Wright, T. M., Schultz, P. G., Young, T. S., Kim, C. H., and Cao, Y. (2016) Versatile strategy for controlling the specificity and activity of engineered T cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, E450-E458, https://doi.org/10.1073/PNAS.1524193113.
  17. Swinson, D. E. B., and O’Byrne, K. J. (2006) Interactions between hypoxia and epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung cancer, Clin. Lung Cancer, 7, 250-256, https://doi.org/10.3816/CLC.2006.N.002.
  18. Ono, M., Hirata, A., Kometani, T., Miyagawa, M., Ueda, S., Kinoshita, H., Fujii, T., and Kuwano M. (2004) Sensitivity to gefitinib (Iressa, ZD1839) in non-small cell lung cancer cell lines correlates with dependence on the epidermal growth factor (EGF) receptor/extracellular signal-regulated kinase 1/2 and EGF receptor/Akt pathway for proliferation, Mol. Cancer Ther., 3, 465-472, https://doi.org/10.1158/1535-7163.465.3.4.
  19. Tracy, S., Mukohara, T., Hansen, M., Meyerson, M., Johnson, B. E., and Jänne, P. A. (2004) Gefitinib induces apoptosis in the EGFRL858R non-small-cell lung cancer cell line H3255, Cancer Res., 64, 7241-7244, https://doi.org/ 10.1158/0008-5472.CAN-04-1905.
  20. Krasavin, M., Shetnev, A., Sharonova, T., Baykov, S., Kalinin, S., Nocentini, A., Sharoyko, V., Poli, G., Tuccinardi, T., Presnukhina, S., Tennikova, T. B., and Supuran, C. T. (2019) Continued exploration of 1,2,4-oxadiazole periphery for carbonic anhydrase-targeting primary arene sulfonamides: Discovery of subnanomolar inhibitors of membrane-bound hCA IX isoform that selectively kill cancer cells in hypoxic environment, Eur. J. Med. Chem., 164, 92-105, https://doi.org/10.1016/J.EJMECH.2018.12.049.
  21. Wu, D., and Yotnda, P. (2011) Induction and testing of hypoxia in cell culture, J. Visual. Exp., 54, 2899, https://doi.org/10.3791/2899.
  22. Paneerselvam, C., and Ganapasam, S. (2020) β-Escin alleviates cobalt chloride-induced hypoxia-mediated apoptotic resistance and invasion via ROS-dependent HIF-1α/TGF-β/MMPs in A549 cells, Toxicol. Res., 9, 191-201, https://doi.org/10.1093/TOXRES/TFAA019.
  23. Bahadori, M. B., Vandghanooni, S., Dinparast, L., Eskandani, M., Ayatollahi, S. A., Ata, A., and Nazemiyeh, H. (2019) Triterpenoid corosolic acid attenuates HIF-1 stabilization upon cobalt (II) chloride-induced hypoxia in A549 human lung epithelial cancer cells, Fitoterapia, 134, 493-500, https://doi.org/10.1016/J.FITOTE.2019.03.013.
  24. Pastorekova, S., and Gillies, R. J. (2019) The role of carbonic anhydrase IX in cancer development: links to hypoxia, acidosis, and beyond, Cancer Metastasis Rev., 38, 65-77, https://doi.org/10.1007/S10555-019-09799-0.
  25. Hedlund, E. M. E., McDonald, P. C., Nemirovsky, O., Awrey, S., Jensen, L. D. E., and Dedhar, S. (2019) Harnessing induced essentiality: targeting carbonic anhydrase IX and angiogenesis reduces lung metastasis of triple negative breast cancer xenografts, Cancers, 11, 1002, https://doi.org/10.3390/CANCERS11071002.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Эффект ингибитора 1 и гефитиниба на миграцию клеток линии А549 в зависимости от концентрации ингибитора 1 и времени культивирования. а – Инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 1 (25 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения клеточного индекса (КИ); б – инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 1 (50 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения КИ. Показаны результаты одного репрезентативного измерения из трех разных экспериментов

Скачать (373KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Эффект ингибитора 2 и гефитиниба на миграцию клеток линии А549 в зависимости от концентрации ингибитора 2 и времени культивирования. а – Инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 2 (25 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения клеточного индекса (КИ); б – инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 2 (50 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения КИ. Показаны результаты одного репрезентативного измерения из трех разных экспериментов

Скачать (359KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Эффект ингибитора 3 и гефитиниба на миграцию клеток линии А549 в зависимости от концентрации ингибитора 3 и времени культивирования. а – Инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 3 (25 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения клеточного индекса (КИ); б – инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 3 (50 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения КИ. Показаны результаты одного репрезентативного измерения из трех разных экспериментов

Скачать (357KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Эффект ингибитора 4 и гефитиниба на миграцию клеток линии А549 в зависимости от концентрации ингибитора 4 и времени культивирования. а – Инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 4 (25 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения клеточного индекса (КИ); б – инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 4 (50 мкМ), добавленным к клеткам перед началом измерения КИ. Показаны результаты одного репрезентативного измерения из трех разных экспериментов

Скачать (350KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Распределение клеток линии А549 по фазам клеточного цикла в присутствии ингибиторов КАЧ IX и гефитиниба (24 ч и 48 ч) в условиях физиологической гипоксии (1% О2)

Скачать (674KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Ингибиторы КАЧ IX в сочетании с гефитинибом вызывают каспаза 3/7-зависимый апоптоз клеток линии А549. а – Инкубация с гефитинибом (10 мкМ) в течение 24 ч и 48 ч; б – инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 1 (25 и 50 мкМ) в течение 24 ч и 48 ч; в – инкубация с гефитинибом (10 мкМ) и ингибитором 2 (25 и 50 мкМ) в течение 24 ч и 48 ч. Типы клеток: D – погибшие клетки; N – поздние апоптотические клетки; L – живые клетки; A – ранние апоптотические клетки

Скачать (1MB)
Метаданные
8. Табл. 1, рис. 1.

Скачать (4KB)
Метаданные
9. Табл. 1, рис. 2

Скачать (5KB)
Метаданные
10. Табл. 1, рис. 3

Скачать (5KB)
Метаданные
11. Табл. 1, рис. 4

Скачать (4KB)
Метаданные
12. Приложение
Скачать (279KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024