Экстракт листьев Olea europaea повышает чувствительность клеток рака желудка к химиопрепаратам за счет ингибирования процесса их эпителиально-мезенхимального перехода

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Общая выживаемость больных с метастатическими и рецидивирующими формами рака желудка (РЖ) продолжает оставаться на низком уровне. Это обусловлено развитием эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) у опухолевых клеток, способствующего быстрому появлению метастазов, а также резистентности опухоли к химиотерапии. ЭМП у клеток РЖ подтверждается исследованием их транскриптома. Анализ баз данных TCGA и GTEx (n = 408) и нашей когорты пациентов с РЖ (n = 43) показал, что экспрессия гена CDH2 была значительно снижена в опухолях, по сравнению с неопухолевыми тканями, и коррелировала с общей выживаемостью пациентов с РЖ. Аналогичным образом, экспрессия генов транскрипционных факторов, способствующих ЭМП, SNAIL и ZEB1, была значительно увеличена при РЖ. Таким образом, ингибирование процесса ЭМП может стать новым подходом в стратегии терапии больных с метастатическими и рецидивирующими формами РЖ. В предыдущих исследованиях была обнаружена противоопухолевая активность экстракта листьев Olea europaea (OLE). В настоящей работе показана способность OLE ингибировать ЭМП, а также усиливать гибель клеток РЖ по механизму апоптоза in vitro. В частности, при комбинированном применении OLE с химиопрепаратами 5-фторурацилом (5-FU) и цисплатином (Cis) отмечалась выраженная гибель опухолевых клеток РЖ по механизму апоптоза. При использовании комбинации OLE с химиопрепаратами (5-FU, Cis) в клетках РЖ изменялась экспрессия маркеров ЭМП (E-кадгерина, N-кадгерина, виментина, клаудина-1), повышалась экспрессия маркеров апоптоза (расщепленная форма PARP1) и увеличивалось количество апоптотических клеток (Annexin V-позитивных). Таким образом, представленная работа свидетельствует о способности OLE вызывать гибель клеток РЖ за счет подавления процесса ЭМП и повышения чувствительности к химиопрепаратам (5-FU, Cis), используемым для терапии РЖ в настоящее время.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Ч. Текин

Университет Бурса Улудаг

Email: btunca@uludag.edu.tr

медицинский факультет, кафедра медицинской биологии

Турция, 16059 Бурса

М. Эрджелик

Университет Бурса Улудаг

Email: btunca@uludag.edu.tr

медицинский факультет, кафедра медицинской биологии

Турция, 16059 Бурса

П. Дунаев

Казанский государственный медицинский университет

Email: boichuksergei@mail.ru

кафедра общей патологии

Россия, 420012 Казань

А. Галембикова

Казанский государственный медицинский университет

Email: boichuksergei@mail.ru

кафедра общей патологии

Россия, 420012 Казань

Г. Тезкан

Университет Бурса Улудаг

Email: btunca@uludag.edu.tr

стоматологический факультет, кафедра фундаментальных наук

Турция, 16059 Бурса

С. Ак Аксой

Университет Бурса Улудаг

Email: btunca@uludag.edu.tr

медицинский факультет, отдел экспериментальных исследований на животных, Профессионально-техническое училище «Инегел» 

Турция, 16059 Бурса

Ф. Будак

Университет Бурса Улудаг

Email: btunca@uludag.edu.tr

медицинский факультет, кафедра иммунологии

Турция, 16059 Бурса

О. Исык

Университет Бурса Улудаг

Email: btunca@uludag.edu.tr

медицинский факультет, кафедра общей хирургии

Турция, 16059 Бурса

Н. Юграс

Университет Бурса Улудаг

Email: btunca@uludag.edu.tr

медицинский факультет, кафедра патологии

Турция, 16059 Бурса

С. Бойчук

Казанский государственный медицинский университет; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Казанский федеральный университет

Email: boichuksergei@mail.ru

кафедра общей патологии, кафедра лучевой терапии и радиологии, Институт фундаментальной медицины и биологии, Научно-исследовательская лаборатория «Биомаркер»

Россия, 420012 Казань; 125445 Москва; 420012 Казань

Б. Тунджа

Университет Бурса Улудаг

Автор, ответственный за переписку.
Email: btunca@uludag.edu.tr

медицинский факультет, кафедра медицинской биологии

Турция, 16059 Бурса

Список литературы

  1. Song, Z., Wu, Y., Yang, J., Yang, D., and Fang, X. (2017) Progress in the treatment of advanced gastric cancer, Tumour Biol., 39, 1010428317714626, doi: 10.1177/1010428317714626.
  2. Power, D. G., Kelsen, D. P., and Shah, M. A. (2010) Advanced gastric cancer--slow but steady progress, Cancer Treat. Rev., 36, 384-392, doi: 10.1016/j.ctrv.2010.01.005.
  3. Huang, L., Wu, R. L., Xu, A. M. (2015) Epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer, Am. J. Transl. Res., 7, 2141-2158.
  4. Mani, S. A., Guo, W., Liao, M. J., Eaton, E. N., Ayyanan, A., Zhou, A. Y., Brooks, M., Reinhard, F., Zhang, C. C., Shipitsin, M., Campbell, L. L., Polyak, K., Brisken, C., Yang, J., and Weinberg, R. A. (2008) The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells, Cell, 133, 704-715, doi: 10.1016/j.cell.2008.03.027.
  5. Serrano-Gomez, S. J., Maziveyi, M., and Alahari, S. K. (2016) Regulation of epithelial-mesenchymal transition through epigenetic and post-translational modifications, Mol. Cancer, 15, 18, doi: 10.1186/s12943-016-0502-x.
  6. Du, B., and Shim, J. S. (2016) Targeting epithelial-mesenchymal transition (EMT) to overcome drug resistance in cancer, Molecules, 21, 965, doi: 10.3390/molecules21070965.
  7. Chen, B., Dragomir, M. P., Yang, C., Li, Q., Horst, D., and Calin, G. A. (2022) Targeting non-coding RNAs to overcome cancer therapy resistance, Signal. Transduct. Target Ther., 7, 121, doi: 10.1038/s41392-022-00975-3.
  8. Park, N. R., Cha, J. H., Sung, P. S., Jang, J. W., Choi, J. Y., Yoon, S. K., and Bae, S. H. (2022) MiR-23b-3p suppresses epithelial-mesenchymal transition, migration, and invasion of hepatocellular carcinoma cells by targeting c-MET, Heliyon, 8, e11135, doi: 10.1016/j.heliyon.2022.e11135.
  9. Hur, K., Toiyama, Y., Takahashi, M., Balaguer, F., Nagasaka, T., Koike, J., Hemmi, H., Koi, M., Boland, C. R., and Goel, A. (2013) MicroRNA-200c modulates epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in human colorectal cancer metastasis, Gut, 62, 1315-1326, doi: 10.1136/gutjnl-2011-301846.
  10. Gollavilli, P. N., Parma, B., Siddiqui, A., Yang, H., Ramesh, V., Napoli, F., Schwab, A., Natesan, R., Mielenz, D., and Asangani, I. A. (2021) The role of miR-200b/c in balancing EMT and proliferation revealed by an activity reporter, Oncogene, 40, 2309-2322, doi: 10.1038/s41388-021-01708-6.
  11. Cragg, G. M., and Newman, D. J. (2005) Plants as a source of anti-cancer agents, J. Ethnopharmacol., 100, 72-79, doi: 10.1016/j.jep.2005.05.011.
  12. Li, J., Liu, H., Ramachandran, S., Waypa, G. B., Yin, J. J., Li, C. Q., Han, M., Huang, H. H., Sillard, W. W., Vanden Hoek, T. L., and Shao, Z. H. (2010) Grape seed proanthocyanidins ameliorate Doxorubicin-induced cardiotoxicity, Am. J. Chinese Med., 38, 569-584, doi: 10.1142/S0192415X10008068.
  13. Hamdi, H. K., and Castellon, R. (2005) Oleuropein, a non-toxic olive iridoid, is an anti-tumor agent and cytoskeleton disruptor, Biochem. Biophys. Res. Commun., 334, 769-778, doi: 10.1016/j.bbrc.2005.06.161.
  14. Ryan, D., and Robards, K. (1998) Phenolic compounds in olives, Analyst, 123, 31-44, doi: 10.1039/A708920A.
  15. Mutlu, M., Tunca, B., Ak Aksoy, S., Tekin, C., Egeli, U., and Cecener, G. (2021) Inhibitory effects of Olea europaea leaf extract on mesenchymal transition mechanism in glioblastoma cells, Nutr. Cancer, 73, 713-720, doi: 10.1080/01635581.2020.1765260.
  16. Bartolí, R., Fernández-Bañares, F., Navarro, E., Castellà, E., Mañé, J., Alvarez, M., Pastor, C., Cabré, E., and Gassull, M. A. (2000) Effect of olive oil on early and late events of colon carcinogenesis in rats: modulation of arachidonic acid metabolism and local prostaglandin E(2) synthesis, Gut, 46, 191-199, doi: 10.1136/gut.46.2.191.
  17. Al-Quraishy, S., Othman, M. S., Dkhil, M. A., and Abdel Moneim, A. E. (2017) Olive (Olea europaea) leaf methanolic extract prevents HCl/ethanol-induced gastritis in rats by attenuating inflammation and augmenting antioxidant enzyme activities, Biomed Pharmacother., 91, 338-349, doi: 10.1016/j.biopha.2017.04.069.
  18. Tekin, C., Ercelik, M., Tezcan, G., Ak Aksoy, S., Egeli, U., Cecener, G., and Tunca, B. (2022) Olea europaea leaf extract suppress stemness – characteristics of gastric cancer via long non-coding RNAs, Eur. J. Integrat. Med., 49, 102099, doi: 10.1016/j.eujim.2022.102099.
  19. Tezcan, G., Tunca, B., Bekar, A., Budak, F., Sahin, S., Cecener, G., Egeli, U., Taskapılıoglu, M. O., Kocaeli, H., Tolunay, S., Malyer, H., Demir, C., and Tumen, G. (2014) Olea europaea leaf extract improves the treatment response of GBM stem cells by modulating miRNA expression, Am. J. Cancer Res., 4, 572-590.
  20. Baj, J., Korona-Głowniak, I., Forma, A., Maani, A., Sitarz, E., Rahnama-Hezavah, M., Radzikowska, E., and Portincasa, P. (2020) Mechanisms of the epithelial-mesenchymal transition and tumor microenvironment in Helicobacter pylori-induced gastric cancer, Cells, 9, 1055, doi: 10.3390/cells9041055.
  21. Focaccetti, C., Bruno, A., Magnani, E., Bartolini, D., Principi, E., Dallaglio, K., Bucci, E. O., Finzi, G., Sessa, F., Noonan, D. M., and Albini, A. (2015) Effects of 5-fluorouracil on morphology, cell cycle, proliferation, apoptosis, autophagy and ROS production in endothelial cells and cardiomyocytes, PLoS One, 10, e0115686, doi: 10.1371/journal.pone.0115686.
  22. Kim, A. Y., Kwak, J. H., Je, N. K., Lee, Y. H., and Jung, Y. S. (2015) Epithelial-mesenchymal transition is associated with acquired resistance to 5-fluorocuracil in HT-29 colon cancer cells, Toxicol. Res., 31, 151-156, doi: 10.5487/TR.2015.31.2.151.
  23. Livak, K. J., and Schmittgen, T. D. (2001) Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2ˆ(-delta delta C(T)) method, Methods, 25, 402-408, doi: 10.1006/meth.2001.1262.
  24. Tunca, B., Tezcan, G., Cecener, G., Egeli, U., Ak, S., Malyer, H., Tumen, G., and Bilir, A. (2012) Olea europaea leaf extract alters microRNA expression in human glioblastoma cells, J. Cancer Res Clin Oncol., 138, 1831-1844, doi: 10.1007/s00432-012-1261-8.
  25. Kamiloglu, S. (2019) Effect of different freezing methods on the bioaccessibility of strawberry polyphenols, Int. J. Food Sci. Technol., 54, 2652-2660, doi: 10.1111/ijfs.14249.
  26. Ercelik, M., Tekin, C., Tezcan, G., Ak Aksoy, S., Bekar, A., Kocaeli, H., Taskapilioglu, M. O., Eser, P., and Tunca, B. (2023) Olea europaea leaf phenolics oleuropein, Hydroxytyrosol, Tyrosol, and Rutin induce apoptosis and additionally affect temozolomide against glioblastoma: in particular, oleuropein inhibits spheroid growth by attenuating stem-like cell phenotype, Life (Basel), 13, 470, doi: 10.3390/life13020470.
  27. Xu, Z. Y., Tang, J. N., Xie, H. X., Du, Y. A., Huang, L., et al. (2015) 5-Fluorouracil chemotherapy of gastric cancer generates residual cells with properties of cancer stem cells, Int. J. Biol. Sci., 11, 284-294, doi: 10.7150/ijbs.10248.
  28. Yang, H., Huang, S., Wei, Y., Cao, S., Pi, C., Feng, T., Liang, J., Zhao, L., and Ren, G. (2017) Curcumin enhances the anticancer effect of 5-fluorouracil against gastric cancer through down-regulation of COX-2 and NF-κB signaling pathways, J. Cancer, 8, 3697-3706, doi: 10.7150/jca.20196.
  29. Tao, K., Yin, Y., Shen, Q., Chen, Y., Li, R., Chang, W., Bai, J., Liu, W., Shi, L., and Zhang, P. (2016) Akt inhibitor MK-2206 enhances the effect of Cisplatin in gastric cancer cells, Biomed. Rep., 4, 365-368, doi: 10.3892/br.2016.594.
  30. Lei, Y., Tang, L., Hu, J., Wang, S., Liu, Y., Yang, M., Zhang, J., and Tang, B. (2020) Inhibition of MGMT-mediated autophagy suppression decreases cisplatin chemosensitivity in gastric cancer, Biomed. Pharmacother., 125, 109896, doi: 10.1016/j.biopha.2020.109896.
  31. Ianevski, A., Giri, A. K., and Aittokallio, T. (2020) SynergyFinder 2.0: visual analytics of multi-drug combination synergies, Nucleic Acids Res., 48, 488-493, doi: 10.1093/nar/gkaa216.
  32. Ciapetti, G., Granchi, D., Savarino, L., Cenni, E., Magrini, E., Baldini, N., and Giunti, A. (2002) In vitro testing of the potential for orthopedic bone cements to cause apoptosis of osteoblast-like cells, Biomaterials, 23, 617-627, doi: 10.1016/s0142-9612(01)00149-1.
  33. Anasamy, T., Abdul, A. B., Sukari, M. A., Abdelwahab, S. I., Mohan, S., Kamalidehghan, B., Azid, M. Z., Muhammad Nadzri, N., et al. (2013) A phenylbutenoid dimer, cis-3-(3’,4’-dimethoxyphenyl)-4-[(E)-3’’’,4’’’-dimethoxystyryl] cyclohex-1-ene, exhibits Apoptogenic properties in T-acute lymphoblastic leukemia cells via induction of p53-independent mitochondrial signalling pathway, Evid. Based Complement Alternat. Med., 93, 9810, doi: 10.1155/2013/939810.
  34. Yuan, T., Ni, Z., Han, C., Min, Y., Sun, N., Liu, C., Shi, M., Lu, W., Wang, N., Du, F., Wu, Q., Xie, N., and Shi, Y. (2019) SOX2 interferes with the function of CDX2 in bile acid-induced gastric intestinal metaplasia, Cancer Cell Int., 19, 24, doi: 10.1186/s12935-019-0739-8.
  35. Xu, W., Yang, Z., and Lu, N. (2015) A new role for the PI3K/Akt signaling pathway in the epithelial-mesenchymal transition, Cell Adh. Migr., 9, 317-324, doi: 10.1080/19336918.2015.1016686.
  36. Jin, W. (2020) Role of JAK/STAT3 Signaling in the regulation of metastasis, the transition of cancer stem cells, and chemoresistance of cancer by epithelial-mesenchymal transition, Cells, 9, 217, doi: 10.3390/cells9010217.
  37. Gao, H., Teng, C., Huang, W., Peng, J., and Wang, C. (2015) SOX2 promotes the epithelial to mesenchymal transition of esophageal squamous cells by modulating slug expression through the activation of STAT3/HIF-α signaling, Int. J. Mol. Sci., 16, 21643-21657, doi: 10.3390/ijms160921643.
  38. Schaefer, T., Steiner, R., and Lengerke, C. (2020) SOX2 and p53 expression control converges in PI3K/AKT signaling with versatile implications for stemness and cancer, Int. J. Mol. Sci., 21, 4902, doi: 10.3390/ijms21144902.
  39. Zhong, B. H., and Dong, M. (2023) The implication of ciliary signaling pathways for epithelial-mesenchymal transition, Mol. Cell Biochem., doi: 10.1007/s11010-023-04817-w.
  40. Pećina-Slaus, N. (2003) Tumor suppressor gene E-cadherin and its role in normal and malignant cells, Cancer Cell Int., 3, 17, doi: 10.1186/1475-2867-3-17.
  41. Malgulwar, P. B., Nambirajan, A., Pathak, P., Rajeshwari, M., Suri, V., Sarkar, C., Singh, M., and Sharma, M. C. (2018) Epithelial-to-mesenchymal transition-related transcription factors are up-regulated in ependymomas and correlate with a poor prognosis, Hum. Pathol., 82, 149-157, doi: 10.1016/j.humpath.2018.07.018.
  42. Huang, J., Fang, J., Chen, Q., Chen, J., and Shen, J. (2022) Epigenetic silencing of E-cadherin gene induced by lncRNA MALAT-1 in acute myeloid leukaemia, J. Clin. Lab. Anal., 36, e24556, doi: 10.1002/jcla.24556.
  43. Chaleshi, V., Asadzadeh Aghdaei, H., Nourian, M., Iravani, S., Jalaeikhoo, H., Rajaeinejad, M., Khoshdel, A. R., and Naghoosi, H. (2021) Association of MALAT1 expression in gastric carcinoma and the significance of its clinicopathologic features in an Iranian patient, Gastroenterol. Hepatol. Bed Bench., 14, 108-114.
  44. YiRen, H., YingCong, Y., Sunwu, Y., Keqin, L., Xiaochun, T., Senrui, C., Ende, C., XiZhou, L., and Yanfan, C. (2017) Long noncoding RNA MALAT1 regulates autophagy associated chemoresistance via miR-23b-3p sequestration in gastric cancer, Mol. Cancer, 16, 174, doi: 10.1186/s12943-017-0743-3.
  45. Hu, J., Sun, Z., Hu, K., Tang, M., Sun, S., Fang, Y., Yu, H., and Zhang, Y. (2020) Over-expression of Hsa-miR-23b-3p suppresses proliferation, migration, invasion and epithelial-mesenchymal transition of human cervical cancer CasKi cells [in Chinese], Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi., 36, 983-989.
  46. Iwatsuki, M., Mimori, K., Yokobori, T., Ishi, H., Beppu, T., Nakamori, S., Baba, H., and Mori, M. (2010) Epithelial-mesenchymal transition in cancer development and its clinical significance, Cancer Sci., 101, 293-299, doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01419.x.
  47. Aban, C. E., Lombardi, A., Neiman, G., Biani, M. C., La Greca, A., Waisman, A., Moro, L. N., Sevlever, G., Miriuka, S., and Luzzani, C. (2021) Downregulation of E-cadherin in pluripotent stem cells triggers partial EMT, Sci. Rep., 11, 2048, doi: 10.1038/s41598-021-81735-1.
  48. Chen, B., Chen, B., Zhu, Z., Ye, W., Zeng, J., Liu, G., Wang, S., Gao, J., Xu, G., and Huang, Z. (2019) Prognostic value of ZEB-1 in solid tumors: a meta-analysis, BMC. Cancer, 19, 635, doi: 10.1186/s12885-019-5830-y.
  49. Romero, S., Musleh, M., Bustamante, M., Stambuk, J., Pisano, R., Lanzarini, E., Chiong, H., Rojas, J., Castro, V. G., Jara, L., Berger, Z., and Gonzalez-Hormazabal, P. (2018) Polymorphisms in TWIST1 and ZEB1 are associated with prognosis of gastric cancer patients, Anticancer Res., 38, 3871-3877, doi: 10.21873/anticanres.12671.
  50. Sundararajan, V., Gengenbacher, N., Stemmler, M. P., Kleemann, J. A., Brabletz, T., and Brabletz, S. (2015) The ZEB1/miR-200c feedback loop regulates invasion via actin interacting proteins MYLK and TKS5, Oncotarget, 6, 27083-27096, doi: 10.18632/oncotarget.4807.
  51. Moes, M., Le Béchec, A., Crespo, I., Laurini, C., Halavatyi, A., Vetter, G., Del Sol, A., and Friederich, E. (2012) A novel network integrating a miRNA-203/SNAI1 feedback loop which regulates epithelial to mesenchymal transition, PLoS One, 7, e35440, doi: 10.1371/journal.pone.0035440.
  52. Otsubo, T., Akiyama, Y., Yanagihara, K., and Yuasa, Y. (2008) SOX2 is frequently downregulated in gastric cancers and inhibits cell growth through cell-cycle arrest and apoptosis, Br. J. Cancer, 98, 824-831, doi: 10.1038/sj.bjc.6604193.
  53. Medrano-Gonzálezl, P. A., Cruz-Villegas, F., Alarcón Del Carmen, A., Montaño, L. F., and Rendón-Huerta, E. P. (2022) Claudin-6 increases SNAI1, NANOG and SOX2 gene expression in human gastric adenocarcinoma AGS cells, Mol. Biol. Rep., 49, 11663-11674, doi: 10.1007/s11033-022-07976-z.
  54. Yu, S., Zhang, Y., Li, Q., Zhang, Z., Zhao, G., and Xu, J. (2019) CLDN6 promotes tumor progression through the YAP1-snail1 axis in gastric cancer, Cell Death Dis., 10, 949, doi: 10.1038/s41419-019-2168-y.
  55. Chen, A., Beetham, H., Black, M. A., Priya, R., Telford, B. J., Guest, J., Wiggins, G. A., Godwin, T. D., Yap, A. S., and Guilford, P. J. (2014) E-cadherin loss alters cytoskeletal organization and adhesion in non-malignant breast cells but is insufficient to induce an epithelial-mesenchymal transition, BMC Cancer, 14, 552, doi: 10.1186/ 1471-2407-14-552.
  56. Dart, A. (2023) EMT in chemoresistance, Nat. Rev. Cancer, 23, 349, doi: 10.1038/s41568-023-00581-7.
  57. Singh, A., and Settleman, J. (2010) EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer, Oncogene, 29, 4741-4751, doi: 10.1038/onc.2010.215.
  58. Essafi Rhouma, H., Trabelsi, N., Chimento, A., Benincasa, C., Tamaalli, A., Perri, E., Zarrouk, M., and Pezzi, V. (2021) Olea europaea L. flowers as a new promising anticancer natural product: phenolic composition, antiproliferative activity and apoptosis induction, Nat. Prod. Res., 8, 1-4, doi: 10.1080/14786419.2019.1637867.
  59. Bermúdez-Oria, A., Rodríguez-Gutiérrez, G., Alaiz, M., Vioque, J., Girón-Calle, J., and Fernández-Bolaños, J. (2019) Pectin-rich extracts from olives inhibit proliferation of Caco-2 and THP-1 cells, Food Funct., 10, 4844-4853, doi: 10.1039/c9fo00917e.
  60. Benot-Dominguez, R., Tupone, M. G., Castelli, V., d’Angelo, M., Benedetti, E., Quintiliani, M., Cinque, B., Forte, I. M., Cifone, M. G., Ippoliti, R., Barboni, B., Giordano, A., and Cimini, A. (2021) Olive leaf extract impairs mitochondria by pro-oxidant activity in MDA-MB-231 and OVCAR-3 cancer cells, Biomed Pharmacother., 134, 11113, doi: 10.1016/ j.biopha.2020.111139.
  61. Ruzzolini, J., Peppicelli, S., Andreucci, E., Bianchini, F., Scardigli, A., Romani, A., la Marca, G., Nediani, C., and Calorini, L. (2018) Oleuropein, the main polyphenol of Olea europaea leaf extract, has an anti-cancer effect on human BRAF melanoma cells and potentiates the cytotoxicity of current chemotherapies, Nutrients, 10, 1950, doi: 10.3390/nu10121950.
  62. Zeriouh, W., Nani, A., Belarbi, M., Dumont, A., de Rosny, C., Aboura, I., Ghanemi, F. Z., Murtaza, B., Patoli, D., Thomas, C., Apetoh, L., Rébé, C., Delmas, D., Khan, N. A., Ghiringhelli, F., Rialland, M., and Hichami, A. (2017) Phenolic extract from oleaster (Olea europaea var. Sylvestris) leaves reduces colon cancer growth and induces caspase-dependent apoptosis in colon cancer cells via the mitochondrial apoptotic pathway, PLoS One, 12, e0170823, doi: 10.1371/journal.pone.0170823.
  63. Samet, I., Han, J., Jlaiel, L., Sayadi, S., and Isoda, H. (2014) Olive (Olea europaea) leaf extract induces apoptosis and monocyte/macrophage differentiation in human chronic myelogenous leukemia K562 cells: insight into the underlying mechanism, Oxid. Med. Cell Longev., 9, 27619, doi: 10.1155/2014/927619.
  64. Ercelik, M., Tunca, B., Ak Aksoy, S., Tekin, C., and Tezcan, G. (2023) Olea europaea L. leaf extract attenuates temozolomide-induced senescence-associated secretion phenotype in glioblastoma, Turk. J. Pharm. Sci., 9, 68-77, doi: 10.4274/tjps.galenos.2022.57639.
  65. Tezcan, G., Taskapilioglu, M. O., Tunca, B., Bekar, A., Demirci, H., Kocaeli, H., Aksoy, S. A., Egeli, U., Cecener, G., and Tolunay, S. (2017) Olea europaea leaf extract and bevacizumab synergistically exhibit beneficial efficacy upon human glioblastoma cancer stem cells through reducing angiogenesis and invasion in vitro, Biomed Pharmacother., 90, 713-723, doi: 10.1016/j.biopha.2017.04.022.
  66. Tezcan, G., Tunca, B., Demirci, H., Bekar, A., Taskapilioglu, M. O., Kocaeli, H., Egeli, U., Cecener, G., Tolunay, S., and Vatan, O. (2017) Olea europaea leaf extract improves the efficacy of temozolomide therapy by inducing MGMT methylation and reducing P53 expression in glioblastoma, Nutr. Cancer, 69, 873-880, doi: 10.1080/ 01635581.2017.1339810.
  67. Ohtsu, A. (2008) Chemotherapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future, J. Gastroenterol., 43, 256-264, doi: 10.1007/s00535-008-2177-6.
  68. Tong, H., Li, T., Qiu, W., and Zhu, Z. (2019) Claudin-1 silencing increases sensitivity of liver cancer HepG2 cells to 5-fluorouracil by inhibiting autophagy, Oncol. Lett., 18, 5709-5716, doi: 10.3892/ol.2019.10967.
  69. Visco, Z. R., Sfakianos, G., Grenier, C., Boudreau, M. H., Simpson, S., Rodriguez, I., Whitaker, R., Yao, D. Y., Berchuck, A., Murphy, S. K., and Huang, Z. (2021) Epigenetic regulation of claudin-1 in the development of ovarian cancer recurrence and drug resistance, Front. Oncol., 11, 620873, doi: 10.3389/fonc.2021.620873.
  70. Fang, S., Yu, L., Mei, H., Yang, J., Gao, T., Cheng, A., Guo, W., Xia, K., and Liu, G. (2016) Cisplatin promotes mesenchymal-like characteristics in osteosarcoma through Snail, Oncol. Lett., 12, 5007-5014, doi: 10.3892/ol.2016.5342.
  71. Chen, S., Wang, G., Tao, K., Cai, K., Wu, K., Ye, L., Bai, J., Yin, Y., Wang, J., Shuai, X., Gao, J., Pu, J., and Li, H. (2020) Long noncoding RNA metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 cooperates with enhancer of zeste homolog 2 to promote hepatocellular carcinoma development by modulating the microRNA-22/Snail family transcriptional repressor 1 axis, Cancer Sci., 111, 1582-1595, doi: 10.1111/cas.14372.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Регуляция экспрессии генов эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) при раке желудка (РЖ). а – Экспрессия гена CDH1 в ткани РЖ и неопухолевых тканях (база данных GEPIA); б – экспрессия гена CDH1 в образцах РЖ, полученных от пациентов, участвующих в настоящем исследовании; в – влияние нарушения экспрессии гена CDH1 на общую выживаемость пациентов с РЖ (база данных GEPIA); г – экспрессия гена CDH2 в ткани РЖ (база данных GEPIA); д – экспрессия гена CDH2 в образцах РЖ, полученных от пациентов, участвующих в настоящем исследовании; е – влияние нарушений экспрессии гена CDH2 на общую выживаемость пациентов с РЖ (база данных GEPIA); ж–и – экспрессия генов SNAI1, ZEB1 и TWIST, кодирующих транскрипционные факторы, связанные с ЭМП при РЖ (база данных GEPIA); к – экспрессия некодирующей РНК MALAT1 при РЖ (база данных GEPIA); л – экспрессия некодирующей РНК MALAT1 в образцах РЖ, полученных от пациентов, участвующих в настоящем исследовании; м – взаимосвязь экспрессии некодирующей РНК MALAT1 и общей выживаемости пациентов с РЖ (база данных GEPIA); н – взаимодействие некодирующей РНК MALAT1 и гена CDH2 (база данных LncRRIsearch); о и п – экспрессия miR-23b-3p и miR-200c при РЖ; р – связывание miR -23b-3p с сайтом некодирующей РНК MALAT1 (база данных lncRNASNP); с – связывание miR-200c с сайтом гена ZEB1 (база данных DIANA-TarBase). Уровень статистической значимости (р) рассчитывался с помощью t-критерия Стьюдента (для а, б, г, д, ж–л, о и п) и теста Каплана–Мейера (для в, е и м); * p < 0,05; TPM – число транскриптов на миллион картированных прочтений

Скачать (532KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние OLE, 5-FU и Cis на жизнеспособность клеток AGS. а – Экспрессия генов CDH2, SNAI1 и ZEB1 в различных клетках рака желудка (база данных HPA); б – сигнальные пути в опухолевых клетках AGS (база данных HPA); в – жизнеспособность клеток AGS при различных концентрациях OLE (инкубация 24, 48 и 72 ч); г – влияние половинной ингибирующей концентрации (IC50) OLE на пролиферации клеток AGS; д и ж – влияние половинной ингибирующей концентрации (IC50) 5-FU на пролиферацию клеток AGS; е и з – влияние половинной ингибирующей концентрации (IC50) Cis на пролиферацию клеток AGS; и – исследование способности OLE, 5-FU и Cis индуцировать апоптоз клеток AGS методом флуоресцентной микроскопии (окраска красителем AO/PI, содержащим акридиновый оранжевый – АО и йодид пропидия – PI); к – исследование способности OLE, 5-FU и Cis индуцировать апоптоз клеток AGS методом проточной цитометрии. Проводилась окраска опухолевых клеток красителями Annexin V и йодидом пропидия (PI). OLE – экстракт листьев Olea europaea; 5-FU – 5-фторурацил; Cis – цисплатин. Уровень статистической значимости (р) рассчитывался методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и с помощью апостериорного теста Тьюки; * p < 0,05; n = 3

Скачать (595KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние комбинаций OLE (1,5 мг/мл) с 5-FU (25 мкМ) и Cis (20 мкМ) на жизнеспособность клеток AGS. а – Жизнеспособность клеток AGS при их культивировании с OLE в отдельности и в условиях комбинаций OLE с химиопрепаратами (OLE + 5-FU, OLE + Cis); n = 3. б–г – Исследование пролиферации клеток AGS при их культивировании с OLE, 5-FU, Cis и их комбинациями; д – исследование взаимодействия OLE с химиопрепаратами (5-FU, Cis) с использованием шкалы синергии Bliss; е – синергический эффект взаимодействия OLE и Cis в отношении клеток AGS (данные программного обеспечения Synergy Finder); ж – аддитивный эффект взаимодействия OLE и 5-FU (данные программного обеспечения Synergy Finder). OLE – экстракт листьев Olea europaea; 5-фторурацил – 5-FU; цисплатин – Cis. Уровень статистической значимости (р) рассчитывался методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и с помощью апостериорного теста Тьюки; * p < 0,05

Скачать (555KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Исследование способности OLE (1,5 мг/мл), 5-FU (25 мкМ), Cis (20 мкМ) и их комбинаций индуцировать гибель клеток AGS по механизму апоптоза. а–в – Исследование способности комбинаций препаратов OLE + 5-FU, OLE + Cis, OLE + 5-FU + Cis индуцировать апоптоз клеток AGS методом проточной цитометрии. Проводилась окраска опухолевых клеток красителями Annexin V и йодидом пропидия (PI); г и д – исследование способности препаратов OLE, 5-FU, Cis и комбинаций OLE + 5-FU, OLE + Cis индуцировать апоптоз клеток AGS методом вестерн-блоттинга. Маркеры апоптоза – расщепленные формы PARP1 и каспазы-3. β-Актин отражает уровень белка в образцах. На графиках – экспрессия расщепленных форм белков PARP1 и каспазы-3, выраженная в пикселях. OLE – экстракта листьев Olea europaea; 5-фторурацил – 5-FU; цисплатин – Cis. Уровень статистической значимости (р) рассчитывался методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и с помощью апостериорного теста Тьюки; * p < 0,05; n = 3

Скачать (331KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Исследование способности OLE (1,5 мг/мл), 5-FU (25 мкМ), Cis (20 мкМ) и их комбинаций ингибировать процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) в клетках AGS. а – Анализ экспрессии гена CDH2 в клетках AGS под влиянием OLE, 5-FU, Cis и их комбинаций. б и в – Изучение способности OLE, 5-FU, Cis и их комбинаций ингибировать процесс ЭМП в клетках AGS методом вестерн-блоттитнга. Представлен анализ экспрессии N-кадгерина, E-кадгерина, виментина и клаудина-1, участвующих в процессе ЭМП. β-Актин отражает уровень белка в образцах. На графиках – экспрессия изучаемых белков ЭМП, выраженная в пикселях. г – Анализ экспрессии miR-23b-3p в клетках AGS, культивированных в течение 72 ч в присутствии OLE, 5-FU, Cis и их комбинаций; д – анализ экспрессии гена ZEB1 в клетках AGS, культивированных в течении 72 ч в присутствии OLE, 5-FU, Cis и их комбинаций; е – анализ экспрессии miR-200c в клетках AGS, культивированных в течение 72 ч в присутствии OLE, 5-FU, Cis и их комбинаций; ж – анализ экспрессии гена SNAI1 в клетках AGS, культивированных в течение 72 ч в присутствии OLE, 5-FU, Cis и их комбинаций. OLE – экстракт листьев Olea europaea; 5-фторурацил – 5-FU; цисплатин – Cis. Уровень статистической значимости (р) рассчитывался с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок; * p < 0,05; n = 3

Скачать (460KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Изучение влияние OLE (1,5 мг/мл), 5-FU (25 мкМ), Cis (20 мкМ) и их комбинаций на экспрессию белка SOX2 в клетках AGS методом иммунофлуоресцентной микроскопии. а и б – Клетки AGS инкубировали с OLE в течение 24 ч, с химиопрепаратами – 48 ч, с комбинацией OLE + химиопрепараты – 24 ч. Экспрессия белка SOX2 – зеленое свечение (определялось при длине волны 488 нм). Ядро клетки визуализировано с помощью красителя DAPI (синее окрашивание). в – Интенсивность свечения SOX2 в клетках AGS. Показатель интенсивности свечения (H-score) для каждого образца рассчитывали по формуле: количество окрашенных клеток (в %) × интенсивность окрашивания клеток. OLE – экстракт листьев Olea europaea; 5-фторурацил – 5-FU; цисплатин – Cis. Уровень статистической значимости (р) рассчитывался с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок; * p < 0,05; n = 3

Скачать (373KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Изучение влияние OLE (1,5 мг/мл), 5-FU (25 мкМ), Cis (20 мкМ) на скорость миграции клеток AGS. а – Cветовая микроскопия поврежденного участка монослоя клеток AGS через различные промежутки времени (при повреждении – 0 ч, через 24 ч, через 48 ч). 1 – Контроль; 2 – OLE; 3 – 5-FU; 4 – OLE + 5-FU; 5 – Cis; 6 – OLE + Cis; 7 – 5-FU + Cis; 8 – OLE + 5-FU + Cis. б – Изменение «области раны» (поврежденного участка монослоя клеток AGS) под влиянием OLE, химиопрепаратов и их комбинаций. Справа на графике – изменение «области раны» под влиянием OLE, химиопрепаратов и их комбинаций в первые 24 ч. Уровень статистической значимости (р) рассчитывался методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA); * p < 0,05; n = 3

Скачать (497KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024