Структурно- и катион-зависимый механизм взаимодействия трициклических антидепрессантов с NMDA-рецептором по данным молекулярного моделирования

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Известно, что некоторые трициклические антидепрессанты (ТЦА), включая амитриптилин (ATL), кломипрамин (CLO) и дезипрамин (DES), эффективны для купирования нейропатической боли. Ранее было установлено, что ATL, CLO и DES способны потенциал-зависимо блокировать трансмембранные глутаматные NMDA-рецепторы (NMDAR), играющие ключевую роль в патогенезе нейропатической боли. Несмотря на схожую структуру, ATL, CLO и DES взаимодействуют с NMDAR с разной эффективностью. Цель представленного исследования – методами компьютерного моделирования изучить связывание ATL, CLO и DES с NMDAR и выявить структурные особенности препаратов, определяющие их ингибиторную активность по отношению к NMDAR. Был проведен молекулярный докинг исследуемых ТЦА в канал NMDAR, методом молекулярной динамики (МД) рассчитаны конформационные изменения полученных комплексов в липидном бислое. Внутри канала NMDAR выявлен один сайт для связывания третичных аминов ATL и CLO (верхний) и два сайта для вторичного амина DES (верхний и нижний), расположенных вдоль оси канала на разном расстоянии от внеклеточной стороны мембраны. Методом МД установлено, что положение DES в нижнем сайте стабилизируется только в присутствии катиона натрия внутри канала NMDAR. За счет одновременного взаимодействия двух атомов водорода своей катионной группы с аминокислотными остатками аспарагина в ионной поре DES прочнее связывается с NMDAR, по сравнению с ATL и CLO, чем могут быть обусловлены его более сильные побочные эффекты. Выдвинуто предположение, что ATL менее эффективно связывается с NMDAR, по сравнению с DES и CLO, из-за меньшей конформационной подвижности. Выявленные особенности структурно- и катион-зависимого механизма взаимодействия ТЦА с NMDAR помогут дальнейшей разработке эффективной и безопасной противоболевой терапии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. А. Белинская

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: d_belinskaya@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Н. Н. Шестакова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: d_belinskaya@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Obata, H. (2017) Analgesic mechanisms of antidepressants for neuropathic pain, Int. J. Mol. Sci., 18, 2483, https://doi.org/10.3390/ijms18112483.
  2. Fornasari, D. (2017) Pharmacotherapy for neuropathic pain: a review, Pain Ther., 6 (Suppl 1), 25-33, https://doi.org/ 10.1007/s40122-017-0091-4.
  3. Lenkey, N., Karoly, R., Kiss, J. P., Szasz, B. K., Vizi, E. S., and Mike, A. (2006) The mechanism of activity-dependent sodium channel inhibition by the antidepressants fluoxetine and desipramine, Mol. Pharmacol., 70, 2052-2063, https://doi.org/10.1124/mol.106.026419.
  4. Wu, W., Ye, Q., Wang, W., Yan, L., Wang, Q., Xiao, H., and Wan, Q. (2012) Amitriptyline modulates calcium currents and intracellular calcium concentration in mouse trigeminal ganglion neurons, Neurosci. Lett., 506, 307-311, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2011.11.031.
  5. Cardoso, F. C., Schmit, M., Kuiper, M. J., Lewis, R. J., Tuck, K. L., and Duggan, P. J. (2021) Inhibition of N-type calcium ion channels by tricyclic antidepressants – experimental and theoretical justification for their use for neuropathic pain, RSC Med. Chem., 13, 183-195, https://doi.org/10.1039/d1md00331c.
  6. Punke, M. A., and Friederich, P. (2007) Amitriptyline is a potent blocker of human Kv1.1 and Kv7.2/7.3 channels, Anesth. Analg., 104, 1256-1264, https://doi.org/10.1213/01.ane.0000260310.63117.a2.
  7. Cottingham, C., Percival, S., Birky, T., and Wang, Q. (2014) Tricyclic antidepressants exhibit variable pharmacological profiles at the alpha(2A) adrenergic receptor, BBRC, 451, 461-466, https://doi.org/10.1016/j.bbrc. 2014.08.024.
  8. Proudman, R. G. W., Pupo, A. S., and Baker, J. G. (2020) The affinity and selectivity of α-adrenoceptor antagonists, antidepressants, and antipsychotics for the human α1A, α1B, and α1D-adrenoceptors, Pharmacol. Res. Perspect., 8, 00602, https://doi.org/10.1002/prp2.602.
  9. Onali, P., Dedoni, S., and Olianas, M. C. (2010) Direct agonist activity of tricyclic antidepressants at distinct opioid receptor subtypes, J. Pharmacol. Exp. Ther., 332, 255-265, https://doi.org/10.1124/jpet.109.159939.
  10. Jeong, B., Song, Y. P., Chung, J. Y., Park, K. C., Kim, J., So, I., and Hong, C. (2023) Low concentrations of tricyclic antidepressants stimulate TRPC4 channel activity by acting as an opioid receptor ligand, Am. J. Physiol. Cell Physiol., 324, C1295-C1306, https://doi.org/10.1152/ajpcell.00535.2022.
  11. Lin, H., Heo, B. H., Kim, W. M., Kim, Y. C., and Yoon, M. H. (2015) Antiallodynic effect of tianeptine via modulation of the 5-HT7 receptor of GABAergic interneurons in the spinal cord of neuropathic rats, Neurosci. Lett., 598, 91-95, https://doi.org/10.1016/j.neulet.2015.05.013.
  12. Moraczewski, J., Awosika, A. O., and Aedma, K. K. (2003) Tricyclic Antidepressants, in StatPearls [Internet], StatPearls Publishing, Treasure Island, F.L.
  13. Tohda, M., Urushihara, H., and Nomura, Y. (1995) Inhibitory effects of antidepressants on NMDA-induced currents in Xenopus oocytes injected with rat brain RNA, Neurochem. Int., 26, 53-58, https://doi.org/10.1016/ 0197-0186(94)00101-Y.
  14. Szasz, B. K., Mike, A., Karoly, R., Gerevich, Z., Illes, P., Vizi, E. S., and Kiss, J. P. (2007) Direct inhibitory effect of fluoxetine on N-methyl-D-aspartate receptors in the central nervous system, Biol. Psychiatry, 62, 1303-1309, https:// doi.org/10.1016/j.biopsych.2007.04.014.
  15. Kohno, T., Kimura, M., Sasaki, M., Obata, H., Amaya, F., and Saito, S. (2012) Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor activity in spinal dorsal horn neurons, Mol. Pain, 8, 45, https://doi.org/10.1186/ 1744-8069-8-45.
  16. Barygin, O. I., Nagaeva, E. I., Tikhonov, D. B., Belinskaya, D. A., Vanchakova, N. P., and Shestakova, N. N. (2017) Inhibition of the NMDA and AMPA receptor channels by antidepressants and antipsychotics, Brain Res., 1660, 58-66, https://doi.org/10.1016/j.brainres.2017.01.028.
  17. Stepanenko, Y. D., Sibarov, D. A., Shestakova, N. N., and Antonov, S. M. (2022) Tricyclic antidepressant structure-related alterations in calcium-dependent inhibition and open-channel block of NMDA receptors, Front. Pharmacol., 12, 815368, https://doi.org/10.3389/fphar.2021.815368.
  18. Belinskaia, D. A., Belinskaia, M. A., Barygin, O. I., Vanchakova, N. P., and Shestakova, N. N. (2019) Psychotropic drugs for the management of chronic pain and itch, Pharmaceuticals (Basel), 12, 99, https://doi.org/10.3390/ph12020099.
  19. Hanwell, M. D., Curtis, D. E., Lonie, D. C., Vandermeersch, T., Zurek, E., and Hutchison, G. R. (2012) Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform, J. Cheminform., 4, 17, https:// doi.org/10.1186/1758-2946-4-17.
  20. Hansen, K. B., Yi, F., Perszyk, R. E., Furukawa, H., Wollmuth, L. P., Gibb, A. J., and Traynelis, S. F. (2018) Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors, J. Gen. Physiol., 150, 1081-1105, https://doi.org/10.1085/jgp.201812032.
  21. Stepanenko, Y. D., Boikov, S. I., Sibarov, D. A., Abushik, P. A., Vanchakova, N. P., Belinskaia, D., Shestakova, N. N., and Antonov, S. M. (2019) Dual action of amitriptyline on NMDA receptors: enhancement of Ca-dependent desensitization and trapping channel block, Sci. Rep., 9, 19454, https://doi.org/10.1038/s41598-019-56072-z.
  22. Song, X., Jensen, M. Ø., Jogini, V., Stein, R. A., Lee, C. H., Mchaourab, H. S., Shaw, D. E., and Gouaux, E. (2018) Mechanism of NMDA receptor channel block by MK-801 and memantine, Nature, 556, 515-519, https://doi.org/10.1038/s41586-018-0039-9.
  23. Chou, T. H., Epstein, M., Michalski, K., Fine, E., Biggin, P. C., and Furukawa, H. (2022) Structural insights into binding of therapeutic channel blockers in NMDA receptors, Nat. Struct. Mol. Biol., 29, 507-518, https://doi.org/10.1038/s41594-022-00772-0.
  24. UniProt Consortium (2023) UniProt: the Universal Protein Knowledgebase in 2023, Nucleic Acids Res., 51, D523-D531, https://doi.org/10.1093/nar/gkac1052.
  25. Sievers, F., Wilm, A., Dineen, D., Gibson, T. J., Karplus, K., Li, W., Lopez, R., McWilliam, H., Remmert, M., Söding, J., Thompson, J. D., and Higgins, D. G. (2011) Fast, scalable generation of high-quality protein multiple sequence alignments using Clustal Omega, Mol. Syst. Biol., 7, 539, https://doi.org/10.1038/msb.2011.75.
  26. Humphrey, W., Dalke, A., and Schulten, K. (1996) VMD: visual molecular dynamics, J. Mol. Graph., 14, 33-38, https://doi.org/10.1016/0263-7855(96)00018-5.
  27. Phillips, J. C., Braun, R., Wang, W., Gumbart, J., Tajkhorshid, E., Villa, E., Chipot, C., Skeel, R. D., Kalé, L., and Schulten, K. (2005) Scalable molecular dynamics with NAMD, J. Comput. Chem., 26, 1781-1802, https://doi.org/10.1002/jcc.20289.
  28. Lyskov, S., Chou, F. C., Conchúir, S. Ó., Der, B. S., Drew, K., Kuroda, D., Xu, J., Weitzner, B. D., Renfrew, P. D., Sripakdeevong, P., Borgo, B., Havranek, J. J., Kuhlman, B., Kortemme, T., Bonneau, R., Gray, J. J., and Das, R. (2013) Serverification of molecular modeling applications: the Rosetta Online Server that Includes Everyone (ROSIE), PLoS One, 8, 63906, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063906.
  29. Wu, E. L., Cheng, X., Jo, S., Rui, H., Song, K. C., Dávila-Contreras, E. M., Qi, Y., Lee, J., Monje-Galvan, V., Venable, R. M., Klauda, J. B., and Im, W. (2014) CHARMM-GUI Membrane Builder toward realistic biological membrane simulations, J. Comput. Chem., 35, 1997-2004, https://doi.org/10.1002/jcc.23702.
  30. Abraham, M. J., Murtola, T., Schulz, R., Páll, S., Smith, J. C., Hess, B., and Lindahl, E. (2015) GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers, SoftwareX, 1-2, 19-25, https://doi.org/10.1016/j.softx.2015.06.001.
  31. Huang, J., Rauscher, S., Nawrocki, G., Ran, T., Feig, M., de Groot, B. L., Grubmüller, H., and MacKerell, A. D., Jr. (2017) CHARMM36m: an improved force field for folded and intrinsically disordered proteins, Nat. Methods, 14, 71-73, https://doi.org/10.1038/nmeth.4067.
  32. Bussi, G., Zykova-Timan, T., and Parrinello, M. (2009) Isothermal-isobaric molecular dynamics using stochastic velocity rescaling, J. Chem. Phys., 130, 074101, https://doi.org/10.1063/1.3073889.
  33. Parrinello, M., and Rahman, A. (1981) Polymorphic transitions in single crystals: a new molecular dynamics method, J. Appl. Phys., 52, 7182-7190, https://doi.org/10.1063/1.328693.
  34. Darden, T., York, D., and Pedersen, L. (1993) Particle mesh Ewald: An N log(N) method for Ewald sums in large systems, J. Chem. Phys., 3, 10089-10092, https://doi.org/10.1063/1.464397.
  35. Hess, B., Bekker, H., Berendsen, H. J. C., and Fraaije, J. G. E. M. (1997) LINCS: A linear constraint solver for molecular simulations, J. Comp. Chem., 18, 1463-1473, https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-987X(199709)18:12<1463:: AID-JCC4>3.0.CO;2-H.
  36. Kortagere, S., Ekins, S., and Welsh, W. J. (2008) Halogenated ligands and their interactions with amino acids: implications for structure-activity and structure-toxicity relationships, J. Mol. Graph. Model., 27, 170-177, https:// doi.org/10.1016/j.jmgm.2008.04.001.
  37. Shestakova, N. N., and Vanchakova, N. P. (2006) Theoretical conformational analysis of antidepressant as a way for evaluation of their efficiency for pain and itch syndrome management in patients with end-stage renal disease under chronic hemodialysis, Dokl. Biochem. Biophys., 409, 203-205, https://doi.org/10.1134/s160767290604003x.
  38. Hackos, D. H., Lupardus, P. J., Grand, T., Chen, Y., Wang, T. M., Reynen, P., Gustafson, A., Wallweber, H. J., Volgraf, M., Sellers, B. D., Schwarz, J. B., Paoletti, P., Sheng, M., Zhou, Q., and Hanson, J. E. (2016) Positive allosteric modulators of GluN2A-containing NMDARs with distinct modes of action and impacts on circuit function, Neuron, 89, 983-999, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.01.016.
  39. Parsons, C. G., Panchenko, V. A., Pinchenko, V. O., Tsyndrenko, A. Y., and Krishtal, O. A. (1996) Comparative patch-clamp studies with freshly dissociated rat hippocampal and striatal neurons on the NMDA receptor antagonistic effects of amantadine and memantine, Eur. J. Neurosci., 8, 446-454, https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1996. tb01228.x.
  40. Riediger, C., Schuster, T., Barlinn, K., Maier, S., Weitz, J., and Siepmann, T. (2017) Adverse effects of antidepressants for chronic pain: a systematic review and meta-analysis, Front. Neurol., 8, 307, https://doi.org/10.3389/fneur.2017.00307.
  41. Sibarov, D. A., Abushik, P. A., Poguzhelskaya, E. E., Bolshakov, K. V., and Antonov, S. M. (2015) Inhibition of plasma membrane Na/Ca-exchanger by KB-R7943 or lithium reveals its role in Ca-dependent N-methyl-d-aspartate receptor inactivation, J. Pharmacol. Exp. Ther., 355, 484-495, https://doi.org/10.1124/jpet.115.227173.
  42. Sibarov, D. A., Poguzhelskaya, E. E., and Antonov, S. M. (2018) Downregulation of calcium-dependent NMDA receptor desensitization by sodium-calcium exchangers: a role of membrane cholesterol, BMC Neurosci., 19, 73, https://doi.org/10.1186/s12868-018-0475-3.
  43. Шестакова Н. Н., Сухов И. Б., Андреева-Гатева П. (2023) Доклиническое исследование противоболевой терапии при диабетической нейропатии на животной модели, Вестн. БГМУ, 2, 19-21.
  44. Сухов И. Б., Чистякова О. В., Баюнова Л. В., Шестакова Н. Н. (2023) Оценка побочных эффектов применения ингибитора Na-Ca обменника KB-R7943 как противоболевого препарата при диабетической нейропатии у крыс, Интегр. физиол., 4, 69-78, https://doi.org/10.33910/2687-1270-2023-4-1-69-78.
  45. Van Hecke, O., Austin, S. K., Khan, R. A., Smith, B. H., and Torrance, N. (2014) Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies, Pain, 155, 654-662, https://doi.org/10.1016/j.pain. 2013.11.013.
  46. Bouhassira, D. (2019) Neuropathic pain: definition, assessment and epidemiology, Rev. Neurol. (Paris), 175, 16-25, https://doi.org/10.1016/j.neurol.2018.09.016.
  47. Smith, B. H., Hébert, H. L., and Veluchamy, A. (2020) Neuropathic pain in the community: prevalence, impact, and risk factors, Pain, 161, S127-S137, https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001824.
  48. Smith, B. H., and Torrance, N. (2012) Epidemiology of neuropathic pain and its impact on quality of life, Curr. Pain Headache Rep., 16, 191-198, https://doi.org/10.1007/s11916-012-0256-0.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сайты связывания ТЦА с NMDAR (по данным молекулярного докинга). а – Структуры исследуемых веществ; б – единственный (верхний) сайт связывания ATL; в – единственный (верхний) сайт связывания CLO; г – верхний сайт связывания DES; д – нижний сайт связывания DES. Ключевые взаимодействия отмечены пунктирными линиями. Неполярные водороды не показаны для четкости рисунка

Скачать (686KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Взаимодействие амитриптилина (ATL) с NMDAR (по данным МД). Ключевые взаимодействия отмечены пунктирной линией. а – Положение молекулы ATL в сайте после 10 нс симуляции; б – положение молекулы ATL в сайте после 40 нс симуляции; в – положение молекулы ATL в сайте после 60 нс симуляции; г – зависимость от времени расстояния между атомом водорода H1 катионной группы ATL и атомом кислорода O1δ бокового радикала Asn612 одной из субъединиц GluN2B (distH1–O1δ)

Скачать (465KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Взаимодействие CLO с NMDAR (по данным МД). а – Положение молекулы CLO в сайте после 10 нс симуляции; б – положение молекулы CLO в сайте после 60 нс симуляции; в – зависимость от времени расстояния между атомом водорода H1 катионной группы CLO и атомом кислорода O1δ бокового радикала Asn612 одной из субъединиц GluN2B (distH1–O1δ, отмечено цифрой 1) и расстояния между атомом хлора лиганда и атомом азота N1δ бокового радикала Asn614 одной из субъединиц GluN1 (distCL–N1δ, отмечено цифрой 2). Ключевые взаимодействия отмечены пунктирной линией. Второстепенные водороды не показаны для четкости рисунка

Скачать (450KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Взаимодействие DES с верхним сайтом NMDAR (по данным МД). а – Положение молекулы DES в сайте после 10 нс симуляции; б – положение молекулы DES в сайте после 90 нс симуляции; в – положение молекулы DES в сайте после 100 нс симуляции; г – зависимость от времени расстояния между атомами водорода H1 и H2 катионной группы DES и атомами кислорода O1δ и O2δ боковых радикалов Asn612 субъединиц GluN2B (distH1–O1δ и distH2–O2δ, отмечены цифрами 1 и 2 соответственно). Ключевые взаимодействия отмечены пунктирной линией. Второстепенные водороды не показаны для четкости рисунка

Скачать (541KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Взаимодействие DES с нижним сайтом NMDAR (по данным МД). а – Положение молекулы DES в сайте после 3 нс симуляции; б – положение молекулы DES в сайте после 30 нс симуляции; в – положение молекулы DES в сайте после 68 нс симуляции; г – зависимость от времени расстояния между атомами водорода H1 и H2 катионной группы DES и атомами кислорода О1 и О2 остова аминокислотных остатков Asn612 субъединиц GluN2B (distH1–O1 и distH2–O2, отмечены цифрами 1 и 2 соответственно); д – зависимость от времени расстояния между атомами водорода H1 и H2 катионной группы DES и атомами кислорода O1δ и O2δ боковых радикалов аминокислотных остатков Asn612 субъединиц GluN2B (distH1–O1δ и distH2–O2δ, отмечены цифрами 1 и 2 соответственно). Ключевые взаимодействия отмечены пунктирной линией. Второстепенные водороды не показаны для четкости рисунка

Скачать (627KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Взаимодействие DES с нижним сайтом NMDAR в присутствии катиона натрия в ионной поре (по данным МД). а – Положение молекулы DES в сайте после 5 нс симуляции; б – положение молекулы DES в сайте после 50 нс симуляции; в – положение молекулы DES в сайте после 100 нс симуляции; г – зависимость от времени расстояния между атомом водорода H1 катионной группы DES и атомами кислорода О1 и О2 остова аминокислотных остатков Asn612 субъединиц GluN2B (distH1–O1 и distH1–O2, отмечены цифрами 1 и 2 соответственно); д – зависимость от времени расстояния между атомом водорода H2 катионной группы DES и атомами кислорода О1 и О2 остова аминокислотных остатков Asn612 субъединиц GluN2B (distH2–O1 и distH2–O2, отмечены цифрами 1 и 2 соответственно). Ключевые взаимодействия отмечены пунктирной линией. Второстепенные водороды не показаны для четкости рисунка

Скачать (660KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Взаимодействие дезипрамина (DES) с нижним сайтом NMDAR в присутствии катионов кальция, магния и лития в ионной поре (по данным МД). а – Положение молекулы DES в присутствии катиона кальция после 75 нс симуляции (катион кальция выходит из ионной поры в процессе оптимизации системы и не отображен на рисунке); б – положение молекулы DES в присутствии катиона магния после 80 нс симуляции (катион магния выходит из ионной поры после 47 нс симуляции и не отображен на рисунке); в – положение молекулы DES в присутствии катиона лития после 100 нс симуляции; г – выравнивание конечных конформаций DES после 100 нс в присутствии катионов натрия, кальция, магния и лития в ионной поре. Ключевые взаимодействия отмечены пунктирной линией. Второстепенные атомы водородов не отображены для четкости рисунка

Скачать (600KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024