Причина токсичности имидазолиевых ионных жидкостей – их действие на плазматическую мембрану

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Ионные жидкости (ИЖ) – органические соли с низкой температурой плавления, которая обусловлена тем, что боковые алкильные цепи, химически связанные с ионом, затрудняют кристаллизацию ИЖ. Низкая температура плавления ИЖ привела к их широкому использованию в качестве относительно безвредных растворителей. Однако ИЖ обладают токсическими свойствами, механизм которых в значительной степени неизвестен, поэтому идентификация клеточных мишеней ИЖ имеет практическое значение. В работе мы показали, что имидазолиевые ИЖ не способны проникать через модельные мембраны, не повреждая их. Мы также обнаружили, что инактивация помп множественной лекарственной устойчивости в клетках дрожжей не увеличивает их чувствительность к имидазолиевым ИЖ. Последнее указывает, что мишень токсичности имидазолиевых ИЖ находится не в цитоплазме. Таким образом, можно предположить, что нарушение барьерных свойств плазматической мембраны является основной причиной токсичности небольших концентраций имидазолиевых ИЖ. Мы также показали, что добавки имидазолиевых ИЖ восстанавливают рост клеток с кинетически заблокированным гликолизом. По-видимому, вызванное ИЖ небольшое нарушение плазматической мембраны в некоторых случаях может быть полезным для клетки.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

С. С. Соколов

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: severin@belozersky.msu.ru
Россия, Москва

Е. А. Смирнова

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: severin@belozersky.msu.ru
Россия, Москва

Т. И. Рокицкая

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: severin@belozersky.msu.ru
Россия, Москва

Ф. Ф. Северин

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Автор, ответственный за переписку.
Email: severin@belozersky.msu.ru
Россия, Москва

Список литературы

  1. Welton, T. (1999) Room-temperature ionic liquids. Solvents for synthesis and catalysis, Chem. Rev., 99, 2071-2084, https://doi.org/10.1021/cr980032t.
  2. Kudłak, B., Owczarek, K., and Namieśnik, J. (2015) Selected issues related to the toxicity of ionic liquids and deep eutectic solvents – a review, Environ. Sci. Pollut. Res. Int., 22, 11975-11992, https://doi.org/10.1007/s11356- 015-4794-y.
  3. Ferraz, R., Branco, L. C., Prudêncio, C., Noronha, J. P., and Petrovski, Z. (2011) Ionic liquids as active pharmaceutical ingredients, ChemMedChem, 6, 975-985, https://doi.org/10.1002/cmdc.201100082.
  4. Hough, W. L., Smiglak, M., Rodríguez, H., Swatloski, R. P., Spear, S. K., Daly, D. T., Pernak, J., Grisel, J. E., Carliss, R. D., Soutullo, M. D., Davis, J. H., Jr., and Rogers, R. D. (2007) The third evolution of ionic liquids: active pharmaceutical ingredients, New J. Chem., 31, 1429-1436, https://doi.org/10.1039/B706677P.
  5. Kumar, V., and Malhotra, S. V. (2009) Study on the potential anti-cancer activity of phosphonium and ammonium-based ionic liquids, Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 4643-4646, https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.06.086.
  6. Dias, A. R., Costa-Rodrigues, J., Fernandes, M. H., Ferraz, R., and Prudêncio, C. (2017) The anticancer potential of ionic liquids, ChemMedChem, 12, 11-18, https://doi.org/10.1002/cmdc.201600480.
  7. Gonçalves, A. R. P., Paredes, X., Cristino, A. F., Santos, F. J. V., and Queirós, C. S. G. P. (2021) Ionic liquids – a review of their toxicity to living organisms, Int. J. Mol. Sci., 22, 5612, https://doi.org/10.3390/ijms22115612.
  8. Maculewicz, J., Świacka, K., Stepnowski, P., Dołżonek, J., and Białk-Bielińska, A. (2022) Ionic liquids as potentially hazardous pollutants: Evidences of their presence in the environment and recent analytical developments, J. Hazard Mater., 437, 129353, https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2022.129353.
  9. Sanches, M. V., Freitas, R., Oliva, M., Cuccaro, A., Monni, G., Mezzetta, A., Guazzelli, L., and Pretti, C. (2023) Toxicity of ionic liquids in marine and freshwater microorganisms and invertebrates: state of the art, Environ. Sci. Pollut. Res. Int., 30, 39288-39318, https://doi.org/10.1007/s11356-023-25562-z.
  10. Flieger, J., and Flieger, M. (2020) Ionic liquids toxicity-benefits and threats, Int. J. Mol. Sci., 21, 6267, https:// doi.org/10.3390/ijms21176267.
  11. Docherty, K. M., and Kulpa, C. F., Jr. (2005) Toxicity and antimicrobial activity of imidazolium and pyridinium ionic liquids, Green Chem., 7, 185-189, https://doi.org/10.1039/B419172B.
  12. Ranke, J., Mölter, K., Stock, F., Bottin-Weber, U., Poczobutt, J., Hoffmann, J., Ondruschka, B., Filser, J., and Jastorff, B. (2004) Biological effects of imidazolium ionic liquids with varying chain lengths in acute Vibrio fischeri and WST-1 cell viability assays, Ecotoxicol. Environ. Saf., 58, 396-404, https://doi.org/10.1016/ S0147-6513(03)00105-2.
  13. Couling, D. J., Bernot, R. J., Docherty, K. M., Dixon, J. K., and Maginn, E. J. (2006) Assessing the factors responsible for ionic liquid toxicity to aquatic organisms via quantitative structure-property relationship modeling, Green Chem., 8, 82-90, https://doi.org/10.1039/B511333D.
  14. Stasiewicz, M., Mulkiewicz, E., Tomczak-Wandzel, R., Kumirska, J., Siedlecka, E. M., Gołebiowski, M., Gajdus, J., Czerwicka, M., and Stepnowski, P. (2008) Assessing toxicity and biodegradation of novel, environmentally benign ionic liquids (1-alkoxymethyl-3-hydroxypyridinium chloride, saccharinate and acesulfamates) on cellular and molecular level, Ecotoxicol. Environ. Saf., 71, 157-165, https://doi.org/10.1016/j.ecoenv. 2007.08.011.
  15. Garcia, M. T., Gathergood, N., and Scammells, P. J. (2005) Biodegradable ionic liquids: Part II. Effect of the anion and toxicology, Green Chem., 7, 9, https://doi.org/10.1039/b411922c.
  16. Pham, T. P. T., Cho, C.-W., and Yun, Y.-S. (2010) Environmental fate and toxicity of ionic liquids: a review, Water Res., 44, 352-372, https://doi.org/10.1016/j.watres.2009.09.030.
  17. Kolaczkowski, M., van der Rest, M., Cybularz-Kolaczkowska, A., Soumillion, J. P., Konings, W. N., and Goffeau, A. (1996) Anticancer drugs, ionophoric peptides, and steroids as substrates of the yeast multidrug transporter Pdr5p, J. Biol. Chem., 271, 31543-31548, https://doi.org/10.1074/jbc.271.49.31543.
  18. Gros, P., Talbot, F., Tang-Wai, D., Bibi, E., and Kaback, H. R. (1992) Lipophilic cations: a group of model substrates for the multidrug-resistance transporter, Biochemistry, 31, 1992-1998, https://doi.org/10.1021/bi00122a014.
  19. Fetisova, E. K., Avetisyan, A. V., Izyumov, D. S., Korotetskaya, M. V., Chernyak, B. V., and Skulachev, V. P. (2010) Mitochondria-targeted antioxidant SkQR1 selectively protects MDR (Pgp 170)-negative cells against oxidative stress, FEBS Lett., 584, 562-566, https://doi.org/10.1016/j.febslet.2009.12.002.
  20. Sokolov, S., Zyrina, A., Akimov, S., Knorre, D., and Severin, F. (2023) Toxic effects of penetrating cations, Membranes, 13, 841, https://doi.org/10.3390/membranes13100841.
  21. Sokolov, S. S., Smirnova, E. A., Markova, O. V., Kireeva, N. A., Kirsanov, R. S., Khailova, L. S., Knorre, D. A., and Severin, F. F. (2020) Lipophilic cations rescue the growth of yeast under the conditions of glycolysis overflow, Biomolecules, 10, 1345, https://doi.org/10.3390/biom10091345.
  22. Galkina, K. V., Besedina, E. G., Zinovkin, R. A., Severin, F. F., and Knorre, D. A. (2018) Penetrating cations induce pleiotropic drug resistance in yeast, Sci. Rep., 8, 8131, https://doi.org/10.1038/s41598-018-26435-z.
  23. Huh, W.-K., Falvo, J. V., Gerke, L. C., Carroll, A. S., Howson, R. W., Weissman, J. S., and O’Shea, E. K. (2003) Global analysis of protein localization in budding yeast, Nature, 425, 686-691, https://doi.org/10.1038/nature02026.
  24. Mueller, P., Rudin, D. O., Tien, H. T., and Wescott, W. C. (1963) Methods for the formation of single bimolecular lipid membranes in aqueous solution, J. Phys. Chem., 67, 534-535, https://doi.org/10.1021/j100796a529.
  25. Liberman, E. A., and Topaly, V. P. (1969) Permeability of bimolecular phospholipid membranes for fat-soluble ions [in Russian], Biofizika, 14, 452-461.
  26. Ebert, A., Hannesschlaeger, C., Goss, K.-U., and Pohl, P. (2018) Passive permeability of planar lipid bilayers to organic anions, Biophys. J., 115, 1931-1941, https://doi.org/10.1016/j.bpj.2018.09.025.
  27. Rokitskaya, T. I., Aleksandrova, E. V., Korshunova, G. A., Khailova, L. S., Tashlitsky, V. N., Luzhkov, V. B., and Antonenko, Y. N. (2022) Membrane permeability of modified butyltriphenylphosphonium cations, J. Phys. Chem. B, 126, 412-422, https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.1c08135.
  28. Il’yasova, T. M., Rokitskaya, T. I., Severina, I. I., Antonenko, Y. N., and Skulachev, V. P. (2012) Substitution of ether linkage for ester bond in phospholipids increases permeability of bilayer lipid membrane for SkQ1-type penetrating cations, Biochemistry (Moscow), 77, 1038-1043, https://doi.org/10.1134/S0006297912090118.
  29. Pickar, A. D., and Benz, R. (1978) Transport of oppositely charged lipophilic probe ions in lipid bilayer membranes having various structures, J. Membr. Biol., 44, 353-376, https://doi.org/10.1007/BF01944229.
  30. Rokitskaya, T. I., Kotova, E. A., Luzhkov, V. B., Kirsanov, R. S., Aleksandrova, E. V., Korshunova, G. A., Tashlitsky, V. N., and Antonenko, Y. N. (2021) Lipophilic ion aromaticity is not important for permeability across lipid membranes, Biochim. Biophys. Acta Biomembr., 1863, 183483, https://doi.org/10.1016/j.bbamem. 2020.183483.
  31. Severin, F. F., Severina, I. I., Antonenko, Y. N., Rokitskaya, T. I., Cherepanov, D. A., Mokhova, E. N., Vyssokikh, M. Y., Pustovidko, A. V., Markova, O. V., Yaguzhinsky, L. S., Korshunova, G. A., Sumbatyan, N. V., Skulachev, M. V., and Skulachev, V. P. (2010) Penetrating cation/fatty acid anion pair as a mitochondria-targeted protonophore, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 663-668, https://doi.org/10.1073/pnas.0910216107.
  32. Rokitskaya, T. I., Khailova, L. S., Korshunova, G. A., and Antonenko, Y. N. (2023) Efficiency of mitochondrial uncoupling by modified butyltriphenylphosphonium cations and fatty acids correlates with lipophilicity of cations: Protonophoric vs leakage mechanisms, Biochim. Biophys. Acta Biomembr., 1865, 184183, https://doi.org/ 10.1016/j.bbamem.2023.184183.
  33. Kean, L. S., Grant, A. M., Angeletti, C., Mahé, Y., Kuchler, K., Fuller, R. S., and Nichols, J. W. (1997) Plasma membrane translocation of fluorescent-labeled phosphatidylethanolamine is controlled by transcription regulators, PDR1 and PDR3, J. Cell Biol., 138, 255-270, https://doi.org/10.1083/jcb.138.2.255.
  34. Thakur, J. K., Arthanari, H., Yang, F., Pan, S.-J., Fan, X., Breger, J., Frueh, D. P., Gulshan, K., Li, D. K., Mylonakis, E., Struhl, K., Moye-Rowley, W. S., Cormack, B. P., Wagner, G., and Näär, A. M. (2008) A nuclear receptor-like pathway regulating multidrug resistance in fungi, Nature, 452, 604-609, https://doi.org/10.1038/ nature06836.
  35. Hohmann, S., Bell, W., Neves, M. J., Valckx, D., and Thevelein, J. M. (1996) Evidence for trehalose-6-phosphate-dependent and -independent mechanisms in the control of sugar influx into yeast glycolysis, Mol. Microbiol., 20, 981-991, https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.1996.tb02539.x.
  36. Bell, W., Klaassen, P., Ohnacker, M., Boller, T., Herweijer, M., Schoppink, P., Van der Zee, P., and Wiemken, A. (1992) Characterization of the 56-kDa subunit of yeast trehalose-6-phosphate synthase and cloning of its gene reveal its identity with the product of CIF1, a regulator of carbon catabolite inactivation, Eur. J. Biochem., 209, 951-959, https://doi.org/10.1111/j.1432-1033.1992.tb17368.x.
  37. Vuorio, O. E., Kalkkinen, N., and Londesborough, J. (1993) Cloning of two related genes encoding the 56-kDa and 123-kDa subunits of trehalose synthase from the yeast Saccharomyces cerevisiae, Eur. J. Biochem., 216, 849-861, https://doi.org/10.1111/j.1432-1033.1993.tb18207.x.
  38. Van Heerden, J. H., Wortel, M. T., Bruggeman, F. J., Heijnen, J. J., Bollen, Y. J. M., Planqué, R., Hulshof, J., O’Toole, T. G., Wahl, S. A., and Teusink, B. (2014) Lost in transition: start-up of glycolysis yields subpopulations of nongrowing cells, Science, 343, 1245114, https://doi.org/10.1126/science.1245114.
  39. Thevelein, J. M., and Hohmann, S. (1995) Trehalose synthase: guard to the gate of glycolysis in yeast?, Trends Biochem. Sci., 20, 3-10, https://doi.org/10.1016/s0968-0004(00)88938-0.
  40. Teusink, B., Walsh, M. C., van Dam, K., and Westerhoff, H. V. (1998) The danger of metabolic pathways with turbo design, Trends Biochem. Sci., 23, 162-169, https://doi.org/10.1016/s0968-0004(98)01205-5.
  41. Gibney, P. A., Schieler, A., Chen, J. C., Bacha-Hummel, J. M., Botstein, M., Volpe, M., Silverman, S. J., Xu, Y., Bennett, B. D., Rabinowitz, J. D., and Botstein, D. (2018) Common and divergent features of galactose-1-phosphate and fructose-1-phosphate toxicity in yeast, Mol. Biol. Cell, 29, 897-910, https://doi.org/10.1091/mbc.E17-11-0666.
  42. Peeters, K., Van Leemputte, F., Fischer, B., Bonini, B. M., Quezada, H., Tsytlonok, M., Haesen, D., Vanthienen, W., Bernardes, N., Gonzalez-Blas, C. B., et al. (2017) Fructose-1,6-bisphosphate couples glycolytic flux to activation of Ras, Nat. Commun., 8, 922, https://doi.org/10.1038/s41467-017-01019-z.
  43. Knorre, D. A., Galkina, K. V., Shirokovskikh, T., Banerjee, A., and Prasad, R. (2020) Do multiple drug resistance transporters interfere with cell functioning under normal conditions?, Biochemistry (Moscow), 85, 1560-1569, https://doi.org/10.1134/S0006297920120081.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структурные формулы наиболее токсичных имидазолиевых ИЖ: С12Mim-Cl (а); C14Mim-Cl (б) и C16Mim-Cl (в)

Скачать (100KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Записи кинетик тока через БЛМ после прикладывания напряжения 50 мВ в начальный момент времени до (светло-серые кривые) и после добавления 10 мкМ (черные кривые) и 20 мкМ (темно-серые кривые) С12Mim-Cl. БЛМ формировали из дифитанил-ФХ (а) или дифитаноил-ФХ (б)

Скачать (172KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Измерение способности имидазолиевых ИЖ переносить протоны через липосомальную мембрану в модельной системе липосом, нагруженных флуоресцентным зондом пиранином. а – Кинетики изменения рН внутри липосом в контроле (кривая 1, контроль), в присутствии 0,1 мкМ ХКФ (кривая 2), в присутствии 2 мкМ Р66614 (кривая 3) и 20 мкМ Р66614 (кривая 4). б – Кинетики изменения рН внутри липосом в контроле (кривая 1), в присутствии 20 мкМ С12Mim-Cl (кривая 2), 2 мкМ (кривая 3) или 20 мкМ (кривая 4) С14Mim-Cl

Скачать (260KB)
Метаданные
5. Рис. 4. ИЖ увеличивают содержания Pdr5–GFP. а – Сравнение увеличения количества Pdr5–GFP через 1 ч после добавления ИЖ и стандартного индуктора Pdr5–GFP клотримазола с помощью проточной цитометрии. По оси X отложена логарифмическая шкала концентрация веществ в мкМ; по оси Y – логарифмическая шкала флуоресценции Pdr5–GFP в клетках относительно клеток без добавления веществ (значение 0). Каждая точка – независимый биологический повтор. б – Световая и флуоресцентная микроскопия клеток, содержащих Pdr5–GFP, через 1 ч после добавления С12Mim-Cl и стандартного индуктора Pdr5–GFP клотримазола. Размерный отрезок – 5 мкм

Скачать (243KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Белки МЛУ не влияют на скорость роста S. cerevisiae в присутствии различных концентраций ИЖ. Типичные кривые роста культуры клеток S. cerevisiae дикого типа W303 и штамма дельта pdr1pdr3 с нарушенной активацией МЛУ. По оси Х отложено время в часах; по оси У – ОП при 550 нм культуры клеток

Скачать (374KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Сравнение выживаемости клеток S. cerevisiae после воздействия имидазолиевых ИЖ, С12Mim-Cl, С14Mim-Cl и С16Mim-Cl, по числу КОЕ (синие кривые) и доле PI-негативных клеток (красные кривые). По оси Х отложена концентрация ИЖ в мкМ; по оси Y – выживание относительно контроля без добавления веществ, в процентах

Скачать (142KB)
Метаданные
8. Рис. 7. ИЖ способны восстанавливать рост клеток дельта tps1 в присутствии глюкозы. Испытанные концентрации ИЖ, не вызывающие стимуляции, показаны серым цветом. Зеленым цветом показаны концентрации, соответствующие восстановлению роста штамма дельта tps1 на среде YP-этанол в присутствии глюкозы

Скачать (139KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024