Дизайн, in silico оценка и определение противоопухолевой активности потенциальных ингибиторов протеинкиназ: применение к тирозинкиназе Bcr-Abl

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние два десятилетия в лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), в настоящее время по-прежнему имеется неудовлетворенная потребность в эффективных и безопасных лекарственных средствах для терапии пациентов с резистентностью и непереносимостью к используемым в клинике препаратам. В данной работе проведен дизайн 2-ариламинопиримидиновых амидов изоксазол-3-карбоновой кислоты, выполнена in silico оценка ингибиторного потенциала этих соединений против тирозинкиназы Bcr-Abl и определена их противоопухолевая активность на моделях клеток линий K562 (ХМЛ), HL-60 (острый промиелоцитарный лейкоз) и HeLa (карцинома шейки матки). В результате совместного анализа расчетных и экспериментальных данных выявлены три соединения, активные по отношению к клеткам линий K562 и HL-60. Обнаружено соединение-лидер, демонстрирующее эффективное ингибирование роста этих клеток, что подтверждается низкими значениями IC50, равными 2,8 ± 0,8 мкМ (K562) и 3,5 ± 0,2 мкМ (HL-60). Полученные результаты свидетельствуют о том, что найденные соединения формируют перспективные базовые структуры для создания новых противоопухолевых препаратов, способных ингибировать каталитическую активность тирозинкиназы Bcr-Abl путем блокирования ATP-связывающего центра фермента.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. В. Королева

Институт химии новых материалов НАН Беларуси

Email: alexande.andriano@yandex.ru
Белоруссия, Минск

А. Л. Ермолинская

Институт химии новых материалов НАН Беларуси

Email: alexande.andriano@yandex.ru
Белоруссия, Минск

Ж. В. Игнатович

Институт химии новых материалов НАН Беларуси

Email: alexande.andriano@yandex.ru
Белоруссия, Минск

Ю. В. Корноушенко

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

Email: alexande.andriano@yandex.ru
Белоруссия, Минск

О. В. Панибрат

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

Email: alexande.andriano@yandex.ru
Белоруссия, Минск

В. И. Поткин

Институт физико-органической химии НАН Беларуси

Email: alexande.andriano@yandex.ru
Белоруссия, Минск

А. М. Андрианов

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexande.andriano@yandex.ru
Белоруссия, Минск

Список литературы

  1. Lugo, T. G., Pendergast, A. M., Muller, A. J., and Witte, O. N. (1990) Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products, Science, 247, 1079-1082, https://doi.org/10.1126/science.2408149.
  2. Deininger, M. W., Vieira, S., Mendiola, R., Schultheis, B., Goldman, J. M., and Melo, J. V. (2000) BCR-ABL tyrosine kinase activity regulates the expression of multiple genes implicated in the pathogenesis of chronic myeloid leukemia, Cancer Res., 60, 2049-2055.
  3. Quintás-Cardama, A., and Cortes, J. (2009) Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia, Blood, 113, 1619-1630, https://doi.org/10.1182/blood-2008-03-144790.
  4. Druker, B. J., Sawyers, C. L., Kantarjian, H., Resta, D. J., Reese, S. F., Ford, J. M., Capdeville, R., and Talpaz, M. (2001) Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome, N. Eng. J. Med., 344, 1038-1042, https://doi.org/10.1056/NEJM200104053441402.
  5. Ottmann, O. G., and Wassmann, B. (2002) Imatinib in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: current status and evolving concepts, Best Pract. Res. Clin. Haematol., 15, 757-769, https://doi.org/10.1053/beha.2002.0233.
  6. Buchdunger, E., O’Reilley, T., and Wood, J. (2002) Pharmacology of imatinib (STI571), Eur. J. Cancer, 38, S28-S36, https://doi.org/10.1016/s0959-8049(02)80600-1.
  7. Peng, B., Lloyd, P., and Schran, H. (2005) Clinical pharmacokinetics of imatinib, Clin. Pharmacokinet., 44, 879-894, https://doi.org/10.2165/00003088-200544090-00001.
  8. Druker, B. J. (2004) Imatinib as a paradigm of targeted therapies, Adv. Cancer Res., 91, 1-30, https://doi.org/10.1016/S0065-230X(04)91001-9.
  9. Kantarjian, H., Sawyers, C., Hochhaus, A., Guilhot, F., Schiffer, C., Gambacorti-Passerini, C., Niederwieser, D., Resta, D., Capdeville, R., Zoellner, U., Talpaz, M., Druker, B., Goldman, J., O’Brien, S. G., Russell, N., Fischer, T., Ottmann, O., Cony-Makhoul, P., Facon, T., Stone, R., Miller, C., Tallman, M., Brown, R., Schuster, M., Loughran, T., Gratwohl, A., Mandelli, F., Saglio, G., Lazzarino, M., Russo, D., Baccarani, M., Morra, E, and International STI571 CML Study Group (2002) Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia, N. Eng. J. Med., 346, 645-652, https://doi.org/10.1056/NEJMoa011573.
  10. Druker, B. J., Guilhot, F., O’Brien, S. G., Gathmann, I., Kantarjian, H., Gattermann, N., Deininger, M. W. N., Silver, R. T., Goldman, J. M., Stone, R. M., Cervantes, F., Hochhaus, A., Powell, B. L., Gabrilove, J. L., Rousselot, P., Reiffers, J., Cornelissen, J. J., Hughes, T., Agis, H., Fischer, T., Verhoef, G., Shepherd, J., Saglio, G., Gratwohl, A., Nielsen, J. L., Radich, J. P., Simonsson, B., Taylor, K., Baccarani, M., So, C., Letvak, L., Larson, R. A., and IRIS Investigators (2006) Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia, N. Eng. J. Med., 355, 2408-2417, https://doi.org/10.1056/NEJMoa062867.
  11. Hochhaus, A., Larson, R. A., Guilhot, F., Radich, J. P., Branford, S., Hughes, T. P., Baccarani, M., Deininger, M. W., Cervantes, F., Fujihara, S., Ortmann, C.-E., Menssen, H. D., Kantarjian, H., O’Brien, S. G., Druker, B. J., and IRIS Investigators (2017) Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia, N. Eng. J. Med., 376, 917-927, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609324.
  12. Bhullar, K. S., Lagarón, N. O., McGowan, E. M., Parmar, I., Jha, A., Hubbard, B. P., and Vasantha, R. H. P. (2018) Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions, Mol. Cancer, 17, 1-20, https://doi.org/ 10.1186/s12943-018-0804-2.
  13. Patel, A. B., O’Hare, T., and Deininger, M. W. (2017) Mechanisms of resistance to ABL kinase inhibition in chronic myeloid leukemia and the development of next generation ABL kinase inhibitors, Hematol. Oncol. Clin. North Am., 31, 589-612, https://doi.org/10.1016/j.hoc.2017.04.007.
  14. Liu, J., Zhang, Y., Huang, H., Lei, X., Tang, G., Cao, X., and Peng, J. (2021) Recent advances in Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors for overriding T315I mutation, Chem. Biol. Drug Des., 97, 649-664, https://doi.org/10.1111/cbdd.13801.
  15. Koroleva, E. V., Ignatovich, Z. I., Sinyutich, Y. V., and Gusak, K. N. (2016) Aminopyrimidine derivatives as protein kinases inhibitors. Molecular design, synthesis, and biologic activity, Russ. J. Org. Chem., 52, 139-177, https://doi.org/ 10.1134/S1070428016020019.
  16. Roskoski, R. Jr (2022) Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: a 2023 update, Pharmacol. Res., 106552, https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106552.
  17. Cortes, J., and Lang, F. (2021) Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions, J. Hematol. Oncol., 14, 1-18, https://doi.org/10.1186/s13045-021-01055-9.
  18. Senapati, J., Sasaki, K., Issa, G. C., Lipton, J. H., Radich, J. P., Jabbour, E., and Kantarjian, H. M. (2023) Management of chronic myeloid leukemia in 2023–common ground and common sense, Blood Cancer J., 13, 58, https://doi.org/10.1038/s41408-023-00823-9.
  19. Tan, F. H., Putoczki, T. L., Stylli, S. S., and Luwor, R. B. (2019) Ponatinib: a novel multi-tyrosine kinase inhibitor against human malignancies, Onco Targets Ther., 12, 635-645, https://doi.org/10.2147/OTT.S189391.
  20. Ferguson, F. M., and Gray, N. S. (2018) Kinase inhibitors: the road ahead, Nat. Rev. Drug Discov., 17, 353-377, https://doi.org/10.1038/nrd.2018.21.
  21. Proschak, E., Stark, H., and Merk, D. (2018) Polypharmacology by design: a medicinal chemist’s perspective on multitargeting compounds, J. Med. Chem., 62, 420-444, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00760.
  22. Arya, G. C., Kaur, K., and Jaitak, V. (2021) Isoxazole derivatives as anticancer agent: a review on synthetic strategies, mechanism of action and SAR studies, Eur. J. Med. Chem., 221, 113511, https://doi.org/10.1016/j.ejmech. 2021.113511.
  23. Köstler, W. J., and Zielinski, C. C. (2015) Targeting Receptor Tyrosine Kinases in Cancer, in Receptor Tyrosine Kinases: Structure, Functions and Role in Human Disease, New York, Spring, pp. 78-225.
  24. Maurer, G., Tarkowski, B., and Baccarini, M. (2011) Raf kinases in cancer-roles and therapeutic opportunities, Oncogene, 30, 3477-3488, https://doi.org/10.1038/onc.2011.160.
  25. Schönherr, H., and Cernak, T. (2013) Profound methyl effects in drug discovery and a call for new C–H methylation reactions, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 52, 12256-12267, https://doi.org/10.1002/anie.201303207.
  26. O’Boyle, N. M., Banck, M., James, C. A., Morley, C., Vandermeersch, T., and Hutchison, G. R. (2011) Open Babel: An open chemical toolbox, J. Cheminform., 3, 1-14, https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-33.
  27. Rappé, A. K., Casewit, C. J., Colwell, K. S., Goddard, W. A., III, and Skiff, W. M. (1992) UFF, a full periodic table force field for molecular mechanics and molecular dynamics simulations, J. Am. Chem. Soc., 114, 10024-10035, https://doi.org/10.1021/ja00051a040.
  28. Daina, A., Michielin, O., and Zoete, V. (2017) SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules, Sci. Rep., 7, 42717, https://doi.org/10.1038/srep42717.
  29. Center for Computational Structural Biology. MGL Tools. URL: https://ccsb.scripps.edu/mgltools/, Accessed October 21, 2023.
  30. Trott, O., and Olson, A. J. (2010) AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading, J. Comput. Chem., 31, 455-461, https://doi.org/10.1002/jcc.21334.
  31. Pettersen, E. F., Goddard, T. D., Huang, C. C., Couch, G. S., Greenblatt, D. M., Meng, E. C., and Ferrin, T. E. (2004) UCSF Chimera – a visualization system for exploratory research and analysis, J. Comput. Chem., 25, 1605-1612, https://doi.org/10.1002/jcc.20084.
  32. Shen, C., Hu, Y., Wang, Z., Zhang, X., Zhong, H., Wang, G., Yao, X., Xu, L., Cao, D., and Hou, T. (2021) Can machine learning consistently improve the scoring power of classical scoring functions? Insights into the role of machine learning in scoring functions, Brief. Bioinf., 22, 497-514, https://doi.org/10.1093/bib/bbz173.
  33. Durrant, J. D., and McCammon, J. A. (2011) NNScore 2.0: A neural-network receptor–ligand scoring function, J. Chem. Inf. Model., 51, 2897-2903, https://doi.org/10.1021/ci2003889.
  34. Durrant, J. D., and McCammon, J. A. (2011) BINANA: A novel algorithm for ligand-binding characterization, J. Mol. Graph. Model., 29, 888-893, https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2011.01.004.
  35. Case, D. A., Ben-Shalom, I. Y., Brozell, S. R., Cerutti, D. S., Cheatham, T. E. III, Cruzeiro, V. W. D., Darden, T. A., Duke, R. E., Ghoreishi, D., Gilson, M. K., and Kollman, P. A. (2018) AMBER 2018, University of California.
  36. Genheden, S., and Ryde, U. (2015) The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinity, Expert Opin. Drug. Discov., 10, 449-461, https://doi.org/10.1517/17460441.2015.1032936.
  37. Xu, L., Sun, H., Li, Y., Wang, J., and Hou, T. (2013) Assessing the performance of MM/PBSA and MM/GBSA methods. 3. The impact of force fields and ligand charge models, J. Phys. Chem. B, 117, 8408-8421, https://doi.org/10.1021/jp404160y.
  38. Sun, H., Li, Y., Tian, S., Xu, L., and Hou, T. (2014) Assessing the performance of MM/PBSA and MM/GBSA methods. 4. Accuracies of MM/PBSA and MM/GBSA methodologies evaluated by various simulation protocols using PDBbind data set, Phys. Chem. Chem. Phys., 16, 16719-16729, https://doi.org/10.1039/c4cp01388c.
  39. Ignatovich, Z. V., Ermolinskaya, A. L., Kletskov, A. V., Potkin, V. I., and Koroleva, E. V. (2018) Synthesis of new amides of isoxazole-and isothiazole-substituted carboxylic acids containing an arylaminopyrimidine fragment, Russ. J. Org. Chem., 54, 1218-1222, https://doi.org/10.1134/S107042801808016X.
  40. Al-Nasiry, S., Geusens, N., Hanssens, M., Luyten, C., and Pijnenborg, R. (2007) The use of Alamar Blue assay for quantitative analysis of viability, migration and invasion of choriocarcinoma cells, Hum. Reprod., 22, 1304-1309, https://doi.org/10.1093/humrep/dem011.
  41. Agafonov, R.V., Wilson, C., Otten, R., Buosi, V., and Kern, D. (2014) Energetic dissection of Gleevec’s selectivity toward human tyrosine kinases, Nat. Struct. Mol. Biol., 21, 848-853, https://doi.org/10.1038/nsmb.2891.
  42. Lipinski, C. A. (2004) Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution, Drug Discov. Today Technol., 1, 337-341, https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2004.11.007.
  43. Lipinski, C.A., Lombardo, F., Dominy, B. W., and Feeney, P. J. (2001) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Adv. Drug Deliv. Rev., 46, 3-26, https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0.
  44. Banerjee, P., Eckert, A. O., Schrey, A. K., and Preissner, R. (2018) ProTox-II: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals, Nucleic Acids Res., 46(W1), W257-W263, https://doi.org/10.1093/nar/gky318.
  45. Hassan Baig, M., Ahmad, K., Roy, S., Mohammad Ashraf, J., Adil, M., Siddiqui, M. H., Khan, S., Kamal, M. A., Provazník, I., and Choi, I. (2016) Computer aided drug design: success and limitations, Curr. Pharm. Des., 22, 572-581, https://doi.org/10.2174/1381612822666151125000550.
  46. Desai, P. V. (2016) The integration of computational chemistry during drug discovery to drive decisions: are we there yet? Future Med. Chem., 8, 1717-1720, https://doi.org/10.4155/fmc-2016-0161.
  47. Jimenez, J. J., Chale, R. S., Abad, A. C., and Schally, A. V. (2020) Acute promyelocytic leukemia (APL): a review of the literature. Oncotarget, 11, 992-1003, https://doi.org/10.18632/oncotarget.27513.
  48. Parcha, P., Sarvagalla, S., Madhuri, B., Pajaniradje, S., Baskaran, V., Coumar, M. S., and Rajasekaran, B. (2017) Identification of natural inhibitors of Bcr-Abl for the treatment of chronic myeloid leukemia, Chem. Biol. Drug Des., 90, 596-608, https://doi.org/10.1111/cbdd.12983.
  49. Reddy, E. P., and Aggarwal, A. K. (2012) The ins and outs of bcr-abl inhibition, Genes Cancer, 3, 447-454, https://doi.org/10.1177/1947601912462126.
  50. Manley, P. W., Cowan-Jacob, S. W., Fendrich, G., and Mestan, J. (2005) Molecular interactions between the highly selective pan-Bcr-Abl inhibitor, AMN107, and the tyrosine kinase domain of Abl, Blood, 106, 3365, https:// doi.org/10.1182/blood.V106.11.3365.3365.
  51. Sohraby, F., Bagheri, M., Aliyar, M., and Aryapour, H. (2017) In silico drug repurposing of FDA-approved drugs to predict new inhibitors for drug resistant T315I mutant and wild-type BCR-ABL1: a virtual screening and molecular dynamics study, J. Mol. Graph. Model., 74, 234-240, https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2017.04.005.
  52. İş, Y. S. (2021) Elucidation of ligand/protein interactions between BCR-ABL tyrosine kinase and some commercial anticancer drugs via DFT methods, J. Comput. Biophys. Chem., 20, 433-447, https://doi.org/10.1142/S273741652150023X.
  53. Hsu, H. H., Hsu, Y. C., Chang, L. J., and Yang, J. M. (2017) An integrated approach with new strategies for QSAR models and lead optimization, BMC Genom., 18 (Suppl 2), 104, https://doi.org/10.1186/s12864-017-3503-2.
  54. Fu, L., Yang, Z. Y., Yang, Z. J., Yin, M. Z., Lu, A. P., Chen, X., Liu, S., Hou, T. J., and Cao, D. S. (2021) QSAR-assisted-MMPA to expand chemical transformation space for lead optimization, Brief. Bioinform., 22, bbaa374, https://doi.org/10.1093/bib/bbaa374.
  55. Ayaz, M. S., Bhupal, R., Sharma, P., Sahu, A., Singh, P., Gupta, G. D., and Asati, V. (2023) Recent updates on structural aspects of ALK inhibitors as an anticancer agent, Anti-Cancer Agents Med. Chem., 23, 900-921, https://doi.org/10.2174/1871520623666230110114620.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Химические структуры сконструированных соединений

Скачать (203KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Временные зависимости значений RMSD (Å), рассчитанных между динамическими и стартовыми структурами комплексов соединений I−V с тирозинкиназой Bcr-Abl (голубая линия) и Bcr-AblT315I (синяя линия). В правом верхнем углу указаны средние значения RMSD и стандартные отклонения для нативного фермента, а в правом нижнем – для его мутантной формы. Приведены также соответствующие данные для контрольных соединений и фермента в свободном состоянии

Скачать (341KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Тепловые карты RMSD, полученные для комплексов тирозинкиназы Bcr-Abl (а) и ее мутантной формой T315I (б) с соединениями I−V, контрольными ингибиторами и фермента в свободном состоянии в разное время моделирования МД. Значения RMSD рассчитывали для атомов основной цепи тирозинкиназы. Время измеряется по осям абсцисс и ординат. Значение RMSD между структурами комплексов в моменты времени t1 и t2 находится на пересечении значений t1 по оси абсцисс и t2 по оси ординат

Скачать (738KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Временные зависимости свободной энергии связывания для комплексов соединений I−V с тирозинкиназой Bcr-Abl (голубая линия) и Bcr-AblT315I (синяя линия). С помощью оранжевой и желтой линий показано простое скользящее среднее с размером окна 20 нс. Сверху и снизу приведены средние значения свободной энергии связывания и соответствующие им стандартные отклонения, рассчитанные соответственно для нативной и мутантной тирозинкиназы Bcr-Abl. Приведены также соответствующие данные для контрольных соединений

Скачать (342KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Зависимости жизнеспособности клеток (% от контроля) от концентрации исследуемых соединений (log концентрации [моль/литр]). III* − Солевая форма соединения III в виде метансульфоната

Скачать (241KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Комплексы соединений I–III с нативной и мутантной тирозинкиназой Bcr-Abl, построенные методом молекулярного докинга. Соединения представлены моделью «шарик-палочка-шарик». Отмечены остатки фермента, образующие межатомные контакты с лигандами. Остатки, участвующие в водородных связях, обозначены палочковой моделью. Водородные связи показаны красными пунктирными линиями. Проволочная модель использована для обозначения остатков тирозинкиназы Bcr-Abl, образующих контакты Ван-дер-Ваальса

Скачать (689KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024