Белок-белковые интерфейсы как мишени лекарств: общий для пиридоксаль-5′-фосфат-зависимых ферментов мотив для получения кофермента от его продуцентов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Пиридоксаль-5′-фосфат (PLP), фосфорилированная форма витамина B6, является коферментом многочисленных реакций, включая те, что меняются и/или имеют прогностическое значение при раке. Вследствие высокой реакционной способности PLP, в том числе к клеточным белкам, предполагается, что он может напрямую передаваться от белков-доноров к использующим его акцепторам. Цель данной работы состоит в идентификации предполагаемого данной гипотезой интерфейса для связывания ограниченного числа доноров PLP, а именно пиридоксалькиназы (PdxK), пиридокс(ам)ин-5′-фосфатоксидазы (PNPO) и PLP-связывающего белка (PLPBP), множеством PLP-зависимых ферментов. Экспериментально подтвержденные комплексы между донорами и акцепторами PLP показывают взаимодействие PdxK и PNPO с наиболее представленными структурными типами акцепторов PLP (типы I и II), а PLPBP - с акцепторами редких структурных типов III и V. Общий мотив во множестве PLP-зависимых ферментов типов I и II определен путем выравнивания последовательностей и трехмерных структур экспериментально подтвержденных партнеров PdxK и PNPO. Мотив простирается от поверхности PLP-зависимых ферментов до центров связывания PLP и представлен поверхностной альфа-спиралью, частично скрытым бета-тяжом и неупорядоченными участками структуры. Патогенность мутаций ферментов человека в мотиве или рядом с ним, но вне активных центров подтверждает функциональное значение мотива, который может быть интерфейсом для переноса кофермента в комплексах PLP-зависимых ферментов с ферментами синтеза PLP. Специфические аминокислотных остатки этого общего мотива могут быть использованы для создания селективных ингибиторов доставки кофермента PLP-зависимым ферментам, критически важным для пролиферации опухолевых клеток.

Об авторах

В. А Алешин

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского;Сеченовский Университет

Email: aleshin_vasily@mail.ru
119234 Москва, Россия;119048 Москва, Россия

В. И Буник

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского;Сеченовский Университет;Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики

Email: bunik@belozersky.msu.ru
119234 Москва, Россия;119048 Москва, Россия;119234 Москва, Россия

Список литературы

  1. Percudani, R., and Peracchi, A. (2009) The B6 database: a tool for the description and classification of vitamin B6-dependent enzymatic activities and of the corresponding protein families, BMC Bioinformatics, 10, 273, doi: 10.1186/1471-2105-10-273.
  2. Bargiela, D., Cunha, P. P., Veliça, P., Foskolou, I. P., Barbieri, L., Rundqvist, H., and Johnson, R. S. (2022) Vitamin B6 metabolism determines T cell anti-tumor responses, Front. Immunol., 13, 837669, doi: 10.3389/fimmu.2022.837669.
  3. Fu, L., Dong, S.-S., Xie, Y.-W., Tai, L.-S., Chen, L., Kong, K. L., Man, K., Xie, D., Li, Y., Cheng, Y., Tao, Q., and Guan, X.-Y. (2010) Down-regulation of tyrosine aminotransferase at a frequently deleted region 16q22 contributes to the pathogenesis of hepatocellular carcinoma, Hepatology, 51, 1624-1634, doi: 10.1002/hep.23540.
  4. Nguyen, T. N., Nguyen, H. Q., and Le, D. H. (2020) Unveiling prognostics biomarkers of tyrosine metabolism reprogramming in liver cancer by cross-platform gene expression analyses, PLoS One, 15, e0229276, doi: 10.1371/journal.pone.0229276.
  5. Ascenção, K., and Szabo, C. (2022) Emerging roles of cystathionine β-synthase in various forms of cancer, Redox Biol., 53, 102331, doi: 10.1016/j.redox.2022.102331.
  6. Zhu, H., Blake, S., Chan, K. T., Pearson, R. B., and Kang, J. (2018) Cystathionine β-synthase in physiology and cancer, BioMed Res. Int., 2018, 3205125, doi: 10.1155/2018/3205125.
  7. Van den Eynde, M. D. G., Scheijen, J. L. J. M., Stehouwer, C. D. A., Miyata, T., and Schalkwijk, C. G. (2021) Quantification of the B6 vitamers in human plasma and urine in a study with pyridoxamine as an oral supplement; pyridoxamine as an alternative for pyridoxine, Clin. Nutr., 40, 4624-4632, doi: 10.1016/j.clnu.2021.05.028.
  8. Vasilaki, A. T., McMillan, D. C., Kinsella, J., Duncan, A., O'Reilly, D. S. J., and Talwar, D. (2008) Relation between pyridoxal and pyridoxal phosphate concentrations in plasma, red cells, and white cells in patients with critical illness, Am. J. Clin. Nutr., 88, 140-146, doi: 10.1093/ajcn/88.1.140.
  9. Tremino, L., Forcada-Nadal, A., Contreras, A., and Rubio, V. (2017) Studies on cyanobacterial protein PipY shed light on structure, potential functions, and vitamin B6-dependent epilepsy, FEBS Lett., 591, 3431-3442, doi: 10.1002/1873-3468.12841.
  10. Ramos, R. J., Albersen, M., Vringer, E., Bosma, M., Zwakenberg, S., Zwartkruis, F., Jans, J. J. M., and Verhoeven-Duif, N. M. (2019) Discovery of pyridoxal reductase activity as part of human vitamin B6 metabolism, Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj., 1863, 1088-1097, doi: 10.1016/j.bbagen.2019.03.019.
  11. Wilson, M. P., Plecko, B., Mills, P. B., and Clayton, P. T. (2019) Disorders affecting vitamin B6 metabolism, J. Inherit. Metab. Disease, 42, 629-646, doi: 10.1002/jimd.12060.
  12. Zuo, H., Ueland, P. M., Eussen, S. J. P. M., Tell, G. S., Vollset, S. E., Nygård, O., Midttun, Ø., Meyer, K., and Ulvik, A. (2014) Markers of vitamin B6 status and metabolism as predictors of incident cancer: The Hordaland Health Study, Int. J. Cancer, 136, 2932-2939, doi: 10.1002/ijc.29345.
  13. Chen, C.-C., Li, B., Millman, S. E., Chen, C., Li, X., Morris, J. P., Mayle, A., Ho, Y.-J., Loizou, E., Liu, H., Qin, W., Shah, H., Violante, S., Cross, J. R., Lowe, S. W., and Zhang, L. (2020) Vitamin B6 addiction in acute myeloid leukemia, Cancer Cell, 37, 71-84.e77, doi: 10.1016/j.ccell.2019.12.002.
  14. Galluzzi, L., Vitale, I., Senovilla, L., Olaussen, K. A., Pinna, G., Eisenberg, T., Goubar, A., Martins, I., Michels, J., Kratassiouk, G., Carmona-Gutierrez, D., Scoazec, M., Vacchelli, E., Schlemmer, F., Kepp, O., Shen, S., Tailler, M., Niso-Santano, M., Morselli, E., Criollo, A., et al. (2012) Prognostic impact of Vitamin B6 metabolism in lung cancer, Cell Rep., 2, 257-269, doi: 10.1016/j.celrep.2012.06.017.
  15. Contestabile, R., di Salvo, M. L., Bunik, V., Tramonti, A., and Verni, F. (2020) The multifaceted role of vitamin B6 in cancer: Drosophila as a model system to investigate DNA damage, Open Biol, 10, 200034, doi: 10.1098/rsob.200034.
  16. Tran, J. U., and Brown, B. L. (2022) Structural basis for allostery in PLP-dependent enzymes, Front. Mol. Biosci., 9, 884281, doi: 10.3389/fmolb.2022.884281.
  17. Matsuo, T., and Sadzuka, Y. (2019) In vitro anticancer activities of B6 vitamers: a Mini-review, Anticancer Res., 39, 3429-3432, doi: 10.21873/anticanres.13488.
  18. Barile, A., Battista, T., Fiorillo, A., di Salvo, M. L., Malatesta, F., Tramonti, A., Ilari, A., and Contestabile, R. (2021) Identification and characterization of the pyridoxal 5′-phosphate allosteric site in Escherichia coli pyridoxine 5′-phosphate oxidase, J. Biol. Chem., 296, 100795, doi: 10.1016/j.jbc.2021.100795.
  19. Giardina, G., Montioli, R., Gianni, S., Cellini, B., Paiardini, A., Voltattorni, C. B., and Cutruzzola, F. (2011) Open conformation of human DOPA decarboxylase reveals the mechanism of PLP addition to Group II decarboxylases, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 20514-20519, doi: 10.1073/pnas.1111456108.
  20. Cheung, P. Y., Fong, C. C., Ng, K. T., Lam, W. C., Leung, Y. C., Tsang, C. W., Yang, M., and Wong, M. S. (2003) Interaction between pyridoxal kinase and pyridoxal-5-phosphate-dependent enzymes, J. Biochemistry, 134, 731-738, doi: 10.1093/jb/mvg201.
  21. Grishin, N. V., Phillips, M. A., and Goldsmith, E. J. (1995) Modeling of the spatial structure of eukaryotic ornithine decarboxylases, Protein Sci., 4, 1291-1304, doi: 10.1002/pro.5560040705.
  22. Poloni, S., Sperb-Ludwig, F., Borsatto, T., Weber Hoss, G., Doriqui, M. J. R., Embirucu, E. K., Boa-Sorte, N., Marques, C., Kim, C. A., Fischinger Moura de Souza, C., Rocha, H., Ribeiro, M., Steiner, C. E., Moreno, C. A., Bernardi, P., Valadares, E., Artigalas, O., Carvalho, G., Wanderley, H. Y. C., Kugele, J., et al. (2018) CBS mutations are good predictors for B6-responsiveness: a study based on the analysis of 35 Brazilian Classical Homocystinuria patients, Mol. Genet. Genomic Med., 6, 160-170, doi: 10.1002/mgg3.342.
  23. Natt, E., Kida, K., Odievre, M., Di Rocco, M., and Scherer, G. (1992) Point mutations in the tyrosine aminotransferase gene in tyrosinemia type II, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 9297-9301, doi: 10.1073/pnas.89.19.9297.
  24. Frith, M. C., Saunders, N. F., Kobe, B., and Bailey, T. L. (2008) Discovering sequence motifs with arbitrary insertions and deletions, PLoS Comput. Biol., 4, e1000071, doi: 10.1371/journal.pcbi.1000071.
  25. Altschul, S. F., Madden, T. L., Schaffer, A. A., Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W., and Lipman, D. J. (1997) Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs, Nucleic Acids Res., 25, 3389-3402, doi: 10.1093/nar/25.17.3389.
  26. Sievers, F., Wilm, A., Dineen, D., Gibson, T. J., Karplus, K., Li, W., Lopez, R., McWilliam, H., Remmert, M., Soding, J., Thompson, J. D., and Higgins, D. G. (2011) Fast, scalable generation of high-quality protein multiple sequence alignments using Clustal Omega, Mol. Syst. Biol., 7, 539, doi: 10.1038/msb.2011.75.
  27. Oughtred, R., Rust, J., Chang, C., Breitkreutz, B. J., Stark, C., Willems, A., Boucher, L., Leung, G., Kolas, N., Zhang, F., Dolma, S., Coulombe-Huntington, J., Chatr-Aryamontri, A., Dolinski, K., and Tyers, M. (2021) The BioGRID database: a comprehensive biomedical resource of curated protein, genetic, and chemical interactions, Protein Sci., 30, 187-200, doi: 10.1002/pro.3978.
  28. Hermjakob, H., Montecchi-Palazzi, L., Lewington, C., Mudali, S., Kerrien, S., Orchard, S., Vingron, M., Roechert, B., Roepstorff, P., Valencia, A., Margalit, H., Armstrong, J., Bairoch, A., Cesareni, G., Sherman, D., and Apweiler, R. (2004) IntAct: an open source molecular interaction database, Nucleic Acids Res., 32, D452-455, doi: 10.1093/nar/gkh052.
  29. Szklarczyk, D., Gable, A. L., Nastou, K. C., Lyon, D., Kirsch, R., Pyysalo, S., Doncheva, N. T., Legeay, M., Fang, T., Bork, P., Jensen, L. J., and von Mering, C. (2021) The STRING database in 2021: customizable protein-protein networks, and functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets, Nucleic Acids Res., 49, D605-D612, doi: 10.1093/nar/gkaa1074.
  30. Wan, C., Borgeson, B., Phanse, S., Tu, F., Drew, K., Clark, G., Xiong, X., Kagan, O., Kwan, J., Bezginov, A., Chessman, K., Pal, S., Cromar, G., Papoulas, O., Ni, Z., Boutz, D. R., Stoilova, S., Havugimana, P. C., Guo, X., Malty, R. H., et al. (2015) Panorama of ancient metazoan macromolecular complexes, Nature, 525, 339-344, doi: 10.1038/nature14877.
  31. Kim, Y. T., Kwok, F., and Churchich, J. E. (1988) Interactions of pyridoxal kinase and aspartate aminotransferase emission anisotropy and compartmentation studies, J. Biol. Chem., 263, 13712-13717, doi: 10.1016/s0021-9258(18)68299-7.
  32. Deka, G., Kalyani, J. N., Jahangir, F. B., Sabharwal, P., Savithri, H. S., and Murthy, M. R. N. (2019) Structural and functional studies on Salmonella typhimurium pyridoxal kinase: the first structural evidence for the formation of Schiff base with the substrate, FEBS J., 286, 3684-3700, doi: 10.1111/febs.14933.
  33. Ghatge, M. S., Karve, S. S., David, T. M., Ahmed, M. H., Musayev, F. N., Cunningham, K., Schirch, V., and Safo, M. K. (2016) Inactive mutants of human pyridoxine 5′-phosphate oxidase: a possible role for a noncatalytic pyridoxal 5′-phosphate tight binding site, FEBS Open Bio, 6, 398-408, doi: 10.1002/2211-5463.12042.
  34. Fux, A., and Sieber, S. A. (2020) Biochemical and proteomic studies of human pyridoxal 5′-phosphate-binding protein (PLPBP), ACS Chem. Biol., 15, 254-261, doi: 10.1021/acschembio.9b00857.
  35. Ito, T., Iimori, J., Takayama, S., Moriyama, A., Yamauchi, A., Hemmi, H., and Yoshimura, T. (2013) Conserved pyridoxal protein that regulates ile and val metabolism, J. Bacteriol., 195, 5439-5449, doi: 10.1128/jb.00593-13.
  36. Schneider, G., Käck, H., and Lindqvist, Y. (2000) The manifold of vitamin B6 dependent enzymes, Structure, 8, R1-R6, doi: 10.1016/s0969-2126(00)00085-x.
  37. Graham, D. L., Beio, M. L., Nelson, D. L., and Berkowitz, D. B. (2019) Human serine racemase: key residues/active site motifs and their relation to enzyme function, Front. Mol. Biosci., 6, 8, doi: 10.3389/fmolb.2019.00008.
  38. Pasternack, S. M., Betz, R. C., Brandrup, F., Gade, E. F., Clemmensen, O., Lund, A. M., Christensen, E., and Bygum, A. (2009) Identification of two new mutations in the TAT gene in a Danish family with tyrosinaemia type II, Br. J. Dermatol., 160, 704-706, doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08888.x.
  39. Bouyacoub, Y., Zribi, H., Azzouz, H., Nasrallah, F., Abdelaziz, R. B., Kacem, M., Rekaya, B., Messaoud, O., Romdhane, L., Charfeddine, C., Bouziri, M., Bouziri, S., Tebib, N., Mokni, M., Kaabachi, N., Boubaker, S., and Abdelhak, S. (2013) Novel and recurrent mutations in the TAT gene in Tunisian families affected with Richner-Hanhart syndrome, Gene, 529, 45-49, doi: 10.1016/j.gene.2013.07.066.
  40. Gokay, S., Kendirci, M., Ustkoyuncu, P. S., Kardas, F., Bayram, A. K., Per, H., and Poyrazoğlu, H. G. (2016) Tyrosinemia type II: Novel mutations in TAT in a boy with unusual presentation, Pediatrics Int., 58, 1069-1072, doi: 10.1111/ped.13062.
  41. Peña-Quintana, L., Scherer, G., Curbelo-Estévez, M. L., Jiménez-Acosta, F., Hartmann, B., La Roche, F., Meavilla-Olivas, S., Pérez-Cerdá, C., García-Segarra, N., Giguère, Y., Huppke, P., Mitchell, G. A., Mönch, E., Trump, D., Vianey-Saban, C., Trimble, E. R., Vitoria-Miñana, I., Reyes-Suárez, D., Ramírez-Lorenzo, T., and Tugores, A. (2017) Tyrosinemia type II: Mutation update, 11 novel mutations and description of 5 independent subjects with a novel founder mutation, Clin. Genetics, 92, 306-317, doi: 10.1111/cge.13003.
  42. Hühn, R., Stoermer, H., Klingele, B., Bausch, E., Fois, A., Farnetani, M., Di Rocco, M., Boué, J., Kirk, J. M., Coleman, R., and Scherer, G. (1998) Novel and recurrent tyrosine aminotransferase gene mutations in tyrosinemia type II, Hum. Genetics, 102, 305-313, doi: 10.1007/s004390050696.
  43. Maydan, G., Andresen, B. S., Madsen, P. P., Zeigler, M., Raas-Rothschild, A., Zlotogorski, A., Gutman, A., and Korman, S. H. (2006) TAT gene mutation analysis in three Palestinian kindreds with oculocutaneous tyrosinaemia type II; characterization of a silent exonic transversion that causes complete missplicing by exon 11 skipping, J. Inherit. Metab. Dis., 29, 620-626, doi: 10.1007/s10545-006-0407-8.
  44. Charfeddine, C., Monastiri, K., Mokni, M., Laadjimi, A., Kaabachi, N., Perin, O., Nilges, M., Kassar, S., Keirallah, M., Guediche, M. N., Kamoun, M. R., Tebib, N., Ben Dridi, M. F., Boubaker, S., Ben Osman, A., and Abdelhak, S. (2006) Clinical and mutational investigations of tyrosinemia type II in Northern Tunisia: identification and structural characterization of two novel TAT mutations, Mol. Genet. Metab., 88, 184-191, doi: 10.1016/j.ymgme.2006.02.006.
  45. Moat, S. J., Bao, L., Fowler, B., Bonham, J. R., Walter, J. H., and Kraus, J. P. (2004) The molecular basis of cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency in UK and US patients with homocystinuria, Hum. Mutat., 23, 206, doi: 10.1002/humu.9214.
  46. Urreizti, R., Asteggiano, C., Bermudez, M., Cordoba, A., Szlago, M., Grosso, C., de Kremer, R. D., Vilarinho, L., D'Almeida, V., Martinez-Pardo, M., Pena-Quintana, L., Dalmau, J., Bernal, J., Briceno, I., Couce, M. L., Rodes, M., Vilaseca, M. A., Balcells, S., and Grinberg, D. (2006) The p.T191M mutation of the CBS gene is highly prevalent among homocystinuric patients from Spain, Portugal and South America, J. Hum. Genet., 51, 305-313, doi: 10.1007/s10038-006-0362-0.
  47. Kraus, J. P. CBS mutation database. URL: https://cbs.lf1.cuni.cz/.
  48. Katsushima, F., Oliveriusova, J., Sakamoto, O., Ohura, T., Kondo, Y., Iinuma, K., Kraus, E., Stouracova, R., and Kraus, J. P. (2006) Expression study of mutant cystathionine β-synthase found in Japanese patients with homocystinuria, Mol. Genet. Metab., 87, 323-328, doi: 10.1016/j.ymgme.2005.09.013.
  49. Barile, A., Nogues, I., di Salvo, M. L., Bunik, V., Contestabile, R., and Tramonti, A. (2020) Molecular characterization of pyridoxine 5′-phosphate oxidase and its pathogenic forms associated with neonatal epileptic encephalopathy, Sci. Rep., 10, 13621, doi: 10.1038/s41598-020-70598-7.
  50. Musayev, F. N., Di Salvo, M. L., Ko, T.-P., Schirch, V., and Safo, M. K. (2003) Structure and properties of recombinant human pyridoxine 5′-phosphate oxidase, Protein Sci., 12, 1455-1463, doi: 10.1110/ps.0356203.
  51. Di Salvo, M. L., Mastrangelo, M., Nogués, I., Tolve, M., Paiardini, A., Carducci, C., Mei, D., Montomoli, M., Tramonti, A., Guerrini, R., Contestabile, R., and Leuzzi, V. (2017) Pyridoxine-5′-phosphate oxidase (Pnpo) deficiency: Clinical and biochemical alterations associated with the C.347g > A (P.·Arg116gln) mutation, Mol. Genet. Metab., 122, 135-142, doi: 10.1016/j.ymgme.2017.08.003.
  52. Kwok, F., and Churchich, J. E. (1979) Brain pyridoxal kinase. Mobility of the Substrate pyridoxal and binding of inhibitors to the nucleotide site, Eur. J. Biochem., 93, 229-235, doi: 10.1111/j.1432-1033.1979.tb12815.x.
  53. Choi, S. Y., Churchich, D. R., and Churchich, J. E. (1985) Binding of new plp analogs to the catalytic domain of gaba transaminase, Biochem. Biophys. Res. Commun., 127, 346-353, doi: 10.1016/s0006-291x(85)80165-0.
  54. Montioli, R., Zamparelli, C., Borri Voltattorni, C., and Cellini, B. (2017) Oligomeric state and thermal stability of apo- and holo- human ornithine δ-aminotransferase, Protein J., 36, 174-185, doi: 10.1007/s10930-017-9710-5.
  55. Gohla, A., Birkenfeld, J., and Bokoch, G. M. (2005) Chronophin, a novel HAD-type serine protein phosphatase, regulates cofilin-dependent actin dynamics, Nat. Cell Biol., 7, 21-29, doi: 10.1038/ncb1201.
  56. Webb, E. C., and Westhead, D. R. (2009) The transcriptional regulation of protein complexes; a cross-species perspective, Genomics, 94, 369-376, doi: 10.1016/j.ygeno.2009.08.003.
  57. Kim, J., Hong, S. J., Park, J. H., Park, S. Y., Kim, S. W., Cho, E. Y., Do, I. G., Joh, J. W., and Kim, D. S. (2009) Expression of cystathionine beta-synthase is downregulated in hepatocellular carcinoma and associated with poor prognosis, Oncol. Rep., 21, 1449-1454, doi: 10.3892/or_00000373.
  58. Mei, M., Liu, D., Tang, X., You, Y., Peng, B., He, X., and Huang, J. (2022) Vitamin B6 metabolic pathway is involved in the pathogenesis of liver diseases via Multi-Omics analysis, J. Hepatocell Carcinoma, 9, 729-750, doi: 10.2147/JHC.S370255.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2023