Epidemiology and Infectious DiseasesEpidemiology and Infectious DiseasesЭпидемиология и инфекционные болезни3034-20073034-2015Eco-Vector4644010.17816/EID46440Original study articlesОригинальные исследованияResearch ArticleSensitivity of influenza viruses to specific drugs in Russia during 2017−2020. The rare finds and perspective antiviralsЧувствительность вирусов гриппа к специфическим химиопрепаратам в России в 2017–2020 гг. Редкие находки и перспективные препаратыhttps://orcid.org/0000-0002-6946-5119BreslavNatalia V.БреславНаталья Владимировна
Russian Federation

Ph.D., Senior Researcher Influenza Etiology and Epidemiology Lab.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

n.belyakova1983@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1745-9128KrasnoslobotsevKirill G.КраснослободцевКирилл Геннадьевич
Russian Federation

researcher of the influenza etiology and epidemiology laboratory

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

kkg_87@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5688-5309MukashevaEvgeniya A.МукашеваЕвгения Андреевна
Russian Federation

researcher of the influenza etiology and epidemiology laboratory

научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

mukasheva_evgeniya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7977-7530KirillovaElena S.КирилловаЕлена Сергеевна
Russian Federation

Ph.D., leading researcher of the influenza etiology and epidemiology laboratory

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

esshevchenko@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0008-8711RosatkevichAlexandra G.РосаткевичАлександра Георгиевна
Russian Federation

junior researcher of the influenza etiology and epidemiology laboratory

младший научный сотрудник лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа

rosatkevich@me.comhttps://orcid.org/0000-0001-5775-3343KolobukhinaLyudmila V.КолобухинаЛюдмила Васильевна
Russian Federation

ScD, professor, head of department of viral hepatitis and clinical virology

д.м.н., профессор, зав. отделом вирусных гепатитов и клинической вирусологии

lkolobukhina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2518-6801BurtsevaElena I.БурцеваЕлена Ивановна
Russian Federation

ScD, Lead researcher of influenza etiology and epidemiology laboratory

д.м.н., заведующая лабораторией этиологии и эпидемиологии гриппа

elena-burtseva@yandex.ruN.F.Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and MicrobiologyФГБУ "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России1504202025265770810202011102020Copyright ©; 2020, Eco-vectorCopyright ©; 2020, ООО "Эко-вектор"2020Eco-vectorООО "Эко-вектор"https://rjeid.com/1560-9529/article/view/46440

BACKGROUND: The article presents the results of studying the effectiveness of anti-influenza drugs in Russia in the period 2017−2020. The sensitivity of circulating strains of influenza viruses A(H1N1)pdm09, A(H3N2) and B to neuraminidase inhibitors – oseltamivir, zanamivir and rimantadine was determined. The analysis of scientific articles by both domestic and foreign researchers on new promising chemotherapy drugs for influenza viruses was carried out.

AIMS: study of the sensitivity of influenza viruses circulating strains to specific anti-influenza drugs in the framework of monitoring in the period 2017–2020.

MATERIALS AND METHODS: The study was conducted within the framework of epidemiological surveillance of the influenza viruses circulation using the collection of the influenza etiology and epidemiology laboratory with the following criteria for selecting strains isolated from pregnant women, patients with complicated flu infection and severe acute respiratory infection (SARI), lethal outcomes, as well as patients undergoing treatment with specific drugs. Virological, immunological, and molecular genetic methods were used in the study, and following drugs substances were used: oseltamivir carboxylate, zanamivir, and rimantadine.

RESULTS: For the period 2017−2020, the sensitivity of 541 influenza A and B viruses epidemic strains to anti-influenza drugs was studied. Most of the studied strains remained sensitive to neuraminidase inhibitors. The exceptions were: in 2017/2018 — 5 strains of the influenza A(H1N1)pdm09 virus resistant to oseltamivir and 2 strains of the influenza B virus, one with reduced sensitivity to oseltamivir, the second — to zanamivir; in 2019/2020 — influenza A(H1N1)pdm09 virus strain with reduced sensitivity to both drugs.

In the 2018/2019 season, an influenza A/Moscow/246/2018 A(H1N1)pdm09 strain was found to be sensitive to rimantadine.

CONCLUSIONS: The main and most common genetic markers of influenza viruses resistance to specific drugs are: for oseltamivir — substitution H274Y in the influenza A(H1N1)pdm09 virus NA; for rimantadine — substitution S31N in the influenza A(H1N1)pdm09 and A(H3N2) viruses M2 protein. Taking into account the low frequency of strains with reduced sensitivity to drugs with antineuraminidase activity, can confidently approve that they remain the drugs of choice for the treatment and prevention of influenza infection.

Обоснование. В статье представлены результаты изучения эффективности противогриппозных препаратов в России в период 2017−2020 гг. Определена чувствительность циркулирующих штаммов вирусов гриппа A(H1N1)pdm09, A(H3N2) и В к ингибиторам нейраминидазы ― осельтамивиру, занамивиру и ремантадину. Проведён анализ научных статей как отечественных, так и зарубежных исследователей по новым перспективным химиопрепаратам в отношении вирусов гриппа.

Цель ― изучение чувствительности циркулирующих штаммов вирусов гриппа к специфическим противогриппозным препаратам в рамках проведения мониторинга в период 2017−2020 гг.

Материалы и методы. Исследование осуществлялось в рамках эпидемиологического надзора за циркуляцией вирусов гриппа с использованием коллекции лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа. Под критерии отбора попадали штаммы, выделенные от беременных, пациентов с осложнённым течением гриппозной инфекции и с тяжёлой острой респираторной инфекцией, летальными исходами, а также пациентов, проходивших курс лечения специфическими препаратами. В работе применяли вирусологические, иммунологические и молекулярно-генетические методы и использовали субстанции осельтамивира карбоксилата, занамивира и ремантадина.

Результаты. За период 2017−2020 гг. была изучена чувствительность 541 эпидемического штамма вирусов гриппа А и В к противогриппозным препаратам. Большинство изученных штаммов сохранили чувствительность к ингибиторам нейраминидазы. Исключение составили в 2017/2018 гг. 5 штаммов вируса гриппа A(H1N1)pdm09, резистентных к осельтамивиру, и 2 штамма вируса гриппа В, один из которых со сниженной чувствительностью к осельтамивиру, второй ― к занамивиру; в 2019/2020 гг. ― штамм вируса гриппа A(H1N1)pdm09 с пониженной чувствительностью к обоим препаратам. В сезон 2018/2019 гг. изолирован штамм вируса гриппа А/Москва/246/2018 A(H1N1)pdm09, который оказался чувствительным к ремантадину.

Заключение. Основными и наиболее часто встречающимися генетическими маркерами резистентности вирусов гриппа к специфическим препаратам являются замена H274Y в NA вируса гриппа А(H1N1)pdm09 для осельтамивира и замена S31N в белке M2 вирусов гриппа А(H1N1)pdm09 и А(H3N2) для ремантадина. Учитывая низкую частоту штаммов с пониженной чувствительностью к препаратам с антинейраминидазной активностью, можно уверенно говорить о том, что они остаются препаратами выбора для лечения и профилактики гриппозной инфекции.

influenza viruses A(H1N1)pdm09A(H3N2) and Boseltamivirzanamivirrimantadineefficacyresistancesensitivitymutationsmonitoringвирусы гриппа A(H1N1)pdm09A(H3N2) и BосельтамивирзанамивирремантадинэффективностьрезистентностьчувствительностьмутациимониторингLeneva IA, Russell RJ, Boriskin YS, Hay AJ. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res. 2009;81(2):132-140. doi: 10.1016/j.antiviral.2008.10.009.Burtseva EI, Breslav NV, Kirillova ES, et al. Influenza virus neuraminidase inhibitors: efficacy during post-pandemics period. Effective pharmacotherapy. Epidemiology and infections. 2016;44(2):32-36. (In Russ).Бурцева Е.И., Бреслав Н.В., Кириллова Е.С., и др. Ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа: эффективность в постпандемический период // Эффективная фармакотерапия. Эпидемиология и инфекции. ― 2016. ― Т.44. ― №2. ― С. 32−36.Beigel JH, Nam HH, Adams PL, et al. Advances in respiratory virus therapeutics − A meeting report from the 6th isirv Antiviral Group conference. Antiviral Res. 2019;167:45-67. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.04.006.Lackenby A, Besselaar TG, Daniels RS, et al. Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors and status of novel antivirals, 2016–2017. Antiviral Res. 2018;157:38-46. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.07.001.Colman PM, Varghese JN, Laver WC. Structure of the catalytic and antigenic sites in influenza virus neuraminidase. Nature. 1983;303(5912):41-44. doi: 10.1038/303041a0.L’vov DK, Burtseva EI, Prilipov AG, et al. The 24 May, 2009 isolation of the first A/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1)swl strain similar to swine A(H1N1) influenza virus from the first Moscow case detected on May 21, 2009, and its deposit in the State Collection of Viruses (SCV No. 2452 dated May 24, 2009). Problems of Virology. 2009;54(5):10-14. (In Russ).Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г., и др. Изоляция 24.05.2009 г. и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ N 2452 от 24.05.2009 г.) первого штамма А/IIV-Moscow/01/2009 (H1N1)swl, подобного свиному вирусу A(H1N1), от первого выявленного 21.05.2009 г. больного в г. Москве // Вопросы вирусологии. ― 2009. ― Т.54. ― №5. ― С. 10−14.Sominina A, Burtseva E, Eropkin M, et al. Influenza surveillance in Russia based on epidemiological and laboratory data for the period from 2005 to 2012. Am J Infect Dis. 2013;9(3):77-93. doi: 10.3844/ajidsp.2013.77.93.WHO Global Influenza Surveillance Network. Manual for the laboratory diagnosis and virological surveillance of influenza. World Health Organization; 2011. 153 р.Мatrosovich M, Matrosovich T, Carr G, et al. Overexpression of the alpha-2,6-sialyltransferase in MDCK cells increases influenza virus sensitivity to neuraminidase inhibitors. J Virol. 2003;77(15):8418-8425. doi: 10.1128/jvi.77.15.8418-8425.2003.Metodicheskie rekomendatsii “Vydelenie virusov sezonnogo i potentsial’no pandemicheskogo grippa v kletochnykh kul’turakh i kurinykh embrionakh i ikh identifikatsiya” (utverzhdeny FS po nadzoru v sfere zashchity prav potrebiteley i blagopoluchiya cheloveka 18 aprelya 2006 g. № 0100/4430-06-34). (In Russ). Available from: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/4082733/.Методические рекомендации «Выделение вирусов сезонного и потенциально пандемического гриппа в клеточных культурах и куриных эмбрионах и их идентификация» (утверждены ФС по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 18 апреля 2006 г. № 0100/4430-06-34). Доступно по: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/4082733/. Ссылка активна на 15.06.2020.Leang SK, Hurt AC. Fluorescence-based neuraminidase inhibition assay to assess the susceptibility of influenza viruses to the neuraminidase inhibitor class of antivirals. J Vis Exp. 2017;122:55570. doi: 10.3791/55570.Zhou B, Donnelly ME, Scholes DT, et al. Single-reaction genomic amplification accelerates sequencing and vaccine production for classical and Swine origin human influenza a viruses. J Virol. 2009;83(19):10309-10313. doi: 10.1128/jvi.01109-09.Zhou B, Lin X, Wang W, et al. Universal influenza b virus genomic amplification facilitates sequencing, diagnostics, and reverse genetics. J Clin Microbiol. 2014;52(5):1330-1337. doi: 10.1128/JCM.03265-13.L’vov DK, Yashkulov KB, Prilipov AG, et al. Detection of amino acid substitutions of asparaginic acid for glycine and asparagine at the receptor-binding site of hemagglutinin in the variants of pandemic influenza A/H1N1 virus from patients with fatal outcome and moderate form of the disease. Problems of Virology. 2010;55(3):15-18. (In Russ).Львов Д.К., Яшкулов К.Б., Прилипов А.Г., и др. Обнаружение аминокислотных замен аспарагиновой кислоты на глицин и аспарагин в рецепторсвязывающем сайте гемагглютинина в вариантах пандемического вируса гриппа A/H1N1 от больных с летальным исходом и со среднетяжелой формой заболевания // Вопросы вирусологии. ― 2010. ― Т.55. ― №3. ― С. 15−28.Burtseva YeI, Shevchenko YeS, Leneva IA, et al. Rimantadine and arbidol sensitivity of influenza viruses that caused epidemic morbidity rise in Russia in the 2004−2005 season. Problems of Virology. 2007;52(2):24-29. (In Russ).Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Ленева И.А., и др. Чувствительность к ремантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004−2005 гг. // Вопросы вирусологии. ― 2007. ― T.52. ― №2. ― С. 24−29.Breslav NV, Shevchenko ES, Abramov DD, et al. Efficacy of anti-neuraminidase drugs application during and after an influenza pandemic. Problems of Virology. 2013;58(1):28-32. (In Russ).Бреслав Н.В., Шевченко Е.С., Абрамов Д.Д., и др. Эффективность применения антинейраминидазных химиопрепаратов во время пандемии гриппа и в постпандемический период // Вопросы вирусологии. ― 2013. ― Т.58. ― №1. ― С. 28−32.Takashita E, Meijer A, Lackenby A, et al. Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors, 2013−2014. Antiviral Res. 2015;117:27-38. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.02.003.Breslav N, Krasnoslobodtsev K, Mukasheva E, et al. The facts of influenza antivirals susceptibility surveillance in Russia. Clinical sciences: therapeutics – antivirals: options X for the Control of Influenza; 28 Aug − 1 Sep 2019, Suntec Singapure, Abstract Book; 2019. 234 р.Breslav N., Krasnoslobodtsev K., Mukasheva E., et al. The facts of infl uenza antivirals susceptibility surveillance in Russia. Clinical sciences: therapeutics – antivirals: options X for the Control of Infl uenza; 28 Aug − 1 Sep 2019, Suntec Singapure, Abstract Book; 2019. 234 р.WHO. Weekly epidemiological record Releve epidemiologique hebdomadaire. Review of the 2014−2015 influenza season in the northern hemisphere. Available from: http://www.who.int/wer/2015/wer9023.pdf.WHO. Flu News Europe. Weekly influenza overview. Available from: http://flunewseurope.org.WHO. Seasonal influenza in the WHO European Region, 2017−2018 early season (2018). Available from: http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/influenza/publications/2018/seasonal-influenza-in-the-who-european-region,-2017-2018-early-season.WHO. Influenza: Surveillance and monitoring (GISRS). Available from: https://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/en/.WHO. Influenza: FluNet summary. Available from: http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/updates/summaryreport/en.CDC. Weekly U.S. Influenza Surveillance Report. Available from: https://www.cdc.gov/flu/weekly/.Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit. Antiviral Res. 2018;160:109-117. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.10.008.