Epidemiology and Infectious DiseasesEpidemiology and Infectious DiseasesЭпидемиология и инфекционные болезни3034-20073034-2015Eco-Vector4068310.17816/EID40683ArticlesСтатьиResearch ArticleANALYSIS OF THE INFLUENCE OF GENETIC FACTORS OF HEPATITIS C VIRUS AND GENE POLYMORPHISM IN INFECTED PATIENTS ON THE DEVELOPMENT OF LIVER FIBROSISАНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C И ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ИНФИЦИРОВАННЫХ ЛЮДЕЙ НА РАЗВИТИЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИNikolaevaL. I.НиколаеваЛ. И

д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. генно-инженерных препаратов

L.I.Nikolaeva@mail.ruKolotvinA. V.КолотвинА. В

науч. сотр. МГУ им. М.В. Ломоносова, ГУНУ фак-т фундаментальной медицины, НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, лаб. генно-инженерных препаратов

SamokhodskayaL. M.СамоходскаяЛ. М

канд. мед. наук; доц., ст. науч. сотр. МГУ им. М. В. Ломоносова, ГУНУ фак. фундаментальной медицины, лаб. генных и клеточных технологий

SapronovG. V.СапроновГ. В

канд. мед. наук, доцент каф. инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО

MakashovaV. V.Макашова:В. В

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр ЦНИИ эпидемиологии, клинич. отд-ния инфек. патологии

SamokhvalovE. I.СамохваловЕ. И

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, лаб. экологии вирусов

Al’khovskyS. V.АльховскийС. В

канд. биол. наук, зав. лаб. НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, лаб. биотехнологии

GrishechkinA. E.ГришечкинА. Е

науч. сотр. НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, лаб. генно-инженерных препаратов

BelyaevaN. M.БеляеваН. М

д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО

GibadulinR. A.ГибадулинР. А

д-р мед. наук, проф., зав. лаб. НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, лаб. генно-инженерных препаратов.

Federal State Budgetary Institution D.I. Ivanovsky Institute of Virology of the Ministry of Health and Social Development of the Russian FederationФГБУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития РоссииFederal State Educational Institution ofHigher Professional Education M.V Lomonosov, Moscow State UniversityГФГБОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваState Budgetary Educational Institution of Additional Professioinal Education Russian Medical Academy of Postgraduate EducationГБОУ ДПО российская медицинская академия последипломного образованияFederal Budget Institution of Science Central Research Institute of Epidemiology of The Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being SurveillanceФГУН Центральный НИИ эпидемиологии15102012175NO5 (2012)№5 (2012)71323072020Copyright ©; 2012, Eco-vectorCopyright ©; 2012, ООО "Эко-вектор"2012Eco-vectorООО "Эко-вектор"https://rjeid.com/1560-9529/article/view/40683

The purpose of the study - to reveal the dependence of the rate of development of liver fibrosis (LF) on genetic factors of hepatitis C virus (HCV) and single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the genes of infected people. In the three groups of patients with different rates of development of LF, HCV subtype, viral load, the number of quasi- variant forms and the presence of intergenotype recombinantion, SNPs of human cytokine genes (IL-1ß, IL-6, IL-10, IL-28B, TNF-a , TGF-ß1), hereditary hemochromatosis (HFE), genes involved in the development of endothelial dysfunction (eNOS) and oxidative stress (CYBA) were analyzed. In all groups of patients with HCV subtype 1b prevailed. In the groups with moderate and fast speed of development of LF viral load was revealed to be higher than in the group with the slow development of fibrosis. The number of genetic variants within E2 protein zone in the latter group of patients is characterized to be more than in other groups. Recombinant HCV RNA (2k/1b) was found in the groups with moderate and rapid development of LF. SNP analysis of genes of patients showed a statistically significant relationship between the rapid formation of LF and allelic variants of IL-1ß (-511 TT), IL-10 (-1082 AA), TNF-a (-238 GA or AA) and HFE (S282Y or Y282Y )genes. In other SNPs of analyzed gene there no association with speed of LF was found.

Цель исследования - выявить зависимость скорости развития фиброза печени (ФП) от генетических факторов вируса гепатита C (ВГС) и однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) генов инфицированных людей. В трех группах пациентов с разной скоростью развития ФП анализировали подтип ВГС, вирусную нагрузку, количество квазивариантных форм и наличие межгенотипной рекомбинации, а также ОНП человеческих генов цитокинов (IL-1ß, IL-6, IL- 10, IL-28В, TNF-a, TGF-β 1), наследственного гемохроматоза (HFE) и генов, вовлеченных в развитие эндотелиальной дисфункции (eNOS) и оксидативного стресса (CYBA). Во всех группах больных преобладал ВГС субтипа 1b. В группах с умеренной и быстрой скоростью развития ФП выявлена более высокая вирусная нагрузка, чем в группе с медленным развитием фиброза. Для последней группы больных характерно большее, чем для остальных групп, количество генетических вариантов по зоне белка Е2. Рекомбинантная РНК ВГС (2k/1b) была обнаружена в группах с умеренным и быстрым развитием ФП. Анализ ОНП генов пациентов выявил статистически значимую зависимость между быстрым формированием ФП и аллельными вариантами генов IL-1ß (-511 ТТ), IL-10 (-1082 АА), TNF-a (-238 GA или AA) и HFE (С282Y или Y282Y). В остальных ОНП проанализированных генов ассоциации со скоростью развития ФП не обнаружено.

hepatitis Cvirus genomegene polymorphismliver fibrosisгепатит Cгеном вирусаполиморфизм геновфиброз печениАбдуллаев С.М., Балацкий А.В., Ефименко А.Ю. Полиморфизм гена HFE как фактор прогрессирования фиброза у больных русской этнической принадлежности // Вестн. РГМУ - 2006. - № 2. - C. 49-54.Белобородова Е.В. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетание с алкогольной болезнью и опийной наркоманией. Автореф. дис.. д-ра мед. наук. -томск, 2007.Гончарова И.А., Белобородова Е.В., Фрейдин М.Б. и др. Ассоциации полиморфизмов генов иммунной системы с количественными признаками, генетически значимыми для хронических гепатитов // Молекул. биол. - 2008. - т. 42., № 2. - C. 242-246.Лавров А.В. Молекулярно-генетическая характеристика наследственного гемахроматоза у российских больных. Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2004.Николаева Л.И., Зверев С.Я., Петрова Е.В. и др. Гуморальный ответ на антигены вируса гепатита C при коинфициро-вании вирусом иммунодефицита человека 1-го типа // Лаб. диагн. - 2008. - № 7. - C. 42-44.Николаева Л.И., Самоходская Л.М., Макашова В.В. и др. Поиск генетических факторов вируса гепатита C у пациентов с хроническим гепатитом С, ассоциированных с формированием устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию // В мире вирус. гепатит. - 2011. - № 1. - C. 26-35.Самоходская Л.М., Лавров А.В., Ефименко А.Ю. и др. Особенности генетики наследственного гемахроматоза в русской популяции // Мед. генет. - 2007. - № 1. - С. 32-35.Самоходская Л.М., Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М. и др. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом C // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - № 2. - С. 50-56.Семенова Н.А. Роль полиморфизмов генов apoE, HFE, SOD2 и IL-6 в патогенезе хронического гепатита C // Автореф. дис.. канд. мед. наук. - Томск, 2010.Bataller R., Schwabe R.F., Choi Y.H. et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1383-1394.Bonkovsky H.L., Naishadham D., Lambrecht R.W. et al. HALT-C Trial Group. Roles of iron and HFE mutations on severity and response to therapy during retreatment of advanced chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131. - P. 1440-1451.Bruno S., Crosignani A., Maisonneuve P. et al. Hepatitis C virus genotype 1b as a major risk factor associated with hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a seventeen-year prospective cohort study // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 1350-1356.Chisari F.V Unscrambling hepatitis C virus-host interactions // Nature. - 2005. - Vol. 436. - P. 930-932.Сonstantini P.K., Wawrzynowicz-Syczewska M., Clare M. et al. Interleukin-1, interleukin-10 and tumour necrosis factor-alpha gene polymorphisms in hepatitis C virus infection: an investigation of the relationships with spontaneous viral clearance and response to alphainterferon therapy // Liver. - 2002. - Vol. 22. - P. 404-412.Corengia C., Galimberti S., Bovo G. et al. Iron accumulation in chronic hepatitis C: relation of hepatic iron distribution, HFE genotype, and disease course // Am. J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 124. - P. 846-853.De Nicola S., Aghemo A., Rumi M.G., Colombo M. HCV genotype 3a: an independent predictor of fibrosis progression in chronic hepatitis C // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 51. - P. 964-966.Di Marco V, Bronte F., Calvaruso V. et al. IL-28B polymorphisms influence stage of fibrosis and spontaneous or interferon-induced viral clearance in thalassemia patients with hepatitis C virus infection // Haematologica. - 2012. - Vol. 97. - P. 679-686.Dostalikova-Cimburova M., Kratka K., Stransky J. et al. Iron overload and HFE gene mutation in Czech patients with chrinic liver diseases. // Dis. Markers. - 2012. - Vol. 32. - P. 65-72.Eurich D., Bahra M., Boas-Knoop S. et al. Transforming growth factor beta1 polymorphisms and progression of graft fibrosis after liver transplantation for hepatitis C virus-induced liver disease // Liver Transplant. - 2011. - Vol. 17. - P. 279-288.Fabris C, Falleti E., Cussigh A. et al. IL-28B rs12979860 C/Т allele distribution in patients with liver cirrhosis: role in the course of chronic viral hepatitis and the development of HCC // J. Hepatol. -2011. - Vol. 54. - P. 712-722.Falleti E., Fabris C., Toniotto P. et al. Genetic polymorphisms of inflammatory cytokines and liver fibrosis progression due to recurrent hepatitis C // J. Interferon Cytokine Res. - 2007. - Vol. 27. - P. 239-246.Falleti E., Fabris C., Vandelli C. et al. Genetic polymorphisms of interleukin-6 modulate fibrosis progression in mild chronic hepatitis C // Hum. Immunol. - 2010. - Vol. 71. - P. 999-1004.Farci P., Strazzera R., Alter H. J. et al. Early changes in hepatitis C viral quasispecies during interferon therapy predict the therapeutic outcome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 3081-3086.Fishman D., Faulds G., Jeffery R. et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 1369-1376.Gattoni A., Parlato A., Vangieri B. et al. Role of hemochromatosis genes in chronic hepatitis C // Clin. Ter. - 2006. - Vol. 157. - P. 61-68.Gehrke S.G., Stremmel W., Mathes I. et al. Hemochromatosis and transferrin gene polymorphisms in chronic hepatitis C: impact on iron status, liver injury and HCV genotype // J. Mol. Med. - 2003. -Vol. 81. - P. 780-787.Gharib A.F., Karam R.A., Pasha H.F. et al. Polymorphisms of hemochromatosis, and alpha-1 antitrypsin genes in Egyptian HCV patients with and without hepatocellular carcinoma // Gene. - 2011. - Vol. 489. - P. 98-102.Halfon P., Bourliere M., Ouzan D. et al. A single IL-28B genotype SNP rs12979860 determination predicts treatment response in patients with chronic hepatitis C Genotype 1 // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 23. - P. 931-935.Hohler T., Kruger A., Gerken G. et al. Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphism at position -238 is associated with chronic active hepatitis C infection // J. Med. Virol. - 1998. - Vol. 54. - P. 173-177.Lebray P., Zylberberg H., Hue S. et al. Influence of HFE gene polymorphism on the progression and treatment of chronic hepatitis C // J. Viral. Hepat. -2004. - Vol. 1. - P. 175-182.Lvov D.K., Samokhvalov E.I., Tsuda F. et al. Prevalence of hepatitis C virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia // Arch. Virology. - 1996. -Vol. 141. - P. 1613-1622.McNaughton L., Puttagunta L., Martinez-Cuesta M.A. et al. Distribution of nitric oxide synthase in normal and cirrhotic human liver // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 17161-17166.Pacal L., Husa P., Znojil V, Kankona K. HFE C282Y gene variant is a risk factor for the progression to decompensated liver disease in chronic viral hepatitis C subjects in the Czech population // Hepat. Res. - 2007. - Vol. 37. - P. 740-747.Pereira F.A., Pinheiro da Silva N.N., Rodart I.F. et al. Association of TGF-beta1 codon 25 (G915C) polymorphism with hepatitis C virus infection // J. Med. Virol. - 2008. - Vol. 80. - P. 58-64.Pestka S., Krause C.D., Sarkar D. et al. Interleukin-10 and related cytokines and receptors // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. -P. 929-979.Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L., et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C // Hepatol-ogy. - 2000. - Vol. 31. - P. 828-833.Richardson M.M., Powell E.E., Barrie H.D. et al. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis C virus // J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42 (e. 45). - P. 1-6.Simmonds P., Bukh J., Combet C. et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes // He-patology. - 2005. - Vol. 42. - P. 962-973.Tanaka Y., Furuta T., Suzuki S. et al. Impact of interleukin-1beta genetic polymorphisms on the development of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma in Japan // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 187. - P. 1822-1825.Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. et al. Genetic variation in IL- 28B and spontanepus clearance of hepatitis C virus // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P. 798-801.Viazov S., Ross S.S., Kyuregyan K.K. et al. Hepatitis C virus are rare even among intravenous drug users // J. Med. Virol. - 2010. - Vol. 82. - P. 232-238.