The success of mycosis treatment in HIV-infected patients

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Самыми распространенными оппортунистическими инфекциями у ВИЧ инфицированных людей во всем мире являются микозы (кандидоз ротоглотки и пищевода, криптококкоз, гистоплазмоз, пневмоцистоз, эмергомикоз и таларомикоз), которые могут привести к смертельному исходу у данной категории людей. Например, криптококковый менингит является причиной смерти 15% пациентов, скончавшихся от СПИДа в 2014 году; без специфического лечения от пневмоцистной пневмонии умирают 70% больных ВИЧ-инфекцией; 5–15% смертей, связанных со СПИДом, вызывается у пациентов с гистоплазмозом [1, 23, 28]. Предполагаемое количество случаев пневмоцистной пневмонии, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией оценивается до 400.000, а криптококкового менингита – около 150.000 [2]. Учитывая осложненный иммунный статус у таких пациентов, краеугольным камнем в лечении является антиретровирусная терапия (АРТ), а антимикотическая - требует корректировки дозировок и режимов приёма. Существуют данные об эффективности различных классов антимикотиков (триазолы, полиены) и об их взаимодействии с препаратами АРТ [3, 4]. Исходя из данных молекулярной биологии, в противогрибковой терапии могут использоваться не только препараты с известными механизмами действия (ингибиторы синтеза эргостерола, ингибиторы клеточной стенки), но и вещества с принципиально новым механизмом - ингибиторы белка теплового шока 90, ингибиторы кальциневрина [5]. Тем не менее глобальное бремя практического применения лежит лишь на некоторых наиболее распространенных препаратах. Так, использование азоловых фунгицидных антимикотиков в Китайской народной республике достигает по массе 30 млн тонн, в США- 3 млн тонн, но с 2006 по 2016 гг. их применение увеличилось на 400%.  В связи с этим неудивительно появление резистентных штаммов грибов, которые могут значительно осложнить лечение ВИЧ-позитивных пациентов, влияя на его эффективность [6, 7, 8].

Цель исследования: оценить эффективность лечения микозов у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Материалы и методы: Был проведен поиск литературы с использованием баз данных PubMed, eLIBRARY, ScienceDirect. Поиск проводился по следующим ключевым словам: микозы, ВИЧ-инфицированные пациенты, антимикотическая терапия терапия кандидоза, криптококковая инфекция, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоз, дерматомикозы, онихомикозы, дерматофития, антиретровирусная терапия. Результаты поиска показали 52 статьи по тематике исследования. Из анализа исключены препринты, а также статьи, содержащие только аннотации. В обзор вошли 37 исследований с 2014 по 2025 гг., содержащие описания клинических случаев, клинические исследования, рандомизированные клинические исследования, систематические обзоры и мета-анализы.

Результаты:

В настоящее время для лечения микотических инфекций разнообразной локализации у ВИЧ-инфицированных пациентов доступны различные местные и системные средства, и разработаны рекомендации по лечению микозов, где предлагается ряд антимикотических препаратов. Однако, не все так однозначно: выбирая тактику лечения, важно учитывать резистентность штаммов, число которых в последнее время растет, а также побочные явления, чтобы определить эффективный препарат, его дозировку и длительность курса. Целесообразно критически оценивать шаблонные подходы к лечению. Чтобы повысить эффективность терапии, необходим гибкий подбор препаратов для предотвращения развития резистентности и, следовательно, более быстрого выздоровления и минимизирования патологических реакций.

Кандидоз

Одной из наиболее распространённых оппортунистических инфекций является кандидоз полости рта (34,3%) у взрослых, инфицированных ВИЧ [9]. Он является наиболее часто встречающимся заболеванием среди микозов полости рта (92,21 % от общего числа) [10]. Распространённость кандидозного эзофагита резко сократилась в последние десятилетия, что, по большей степени, связано с внедрением высокоактивной антиретровирусной терапии [11].

Флуконазол был основным средством противогрибкового лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Его широкое применение привело к увеличению числа различных видов грибов рода Candida, не относящихся к С. albicans, которые по своей природе менее чувствительны к флуконазолу. Parul Sah et al. (2019, Индия) оценивали чувствительность изолятов Candida spp. к флуконазолу методом серийных разведений и диско-диффузионным методом. 17% штаммов С. albicans оказались устойчивыми к этому антимикотику, 27% - C. tropicalis. Значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) флуконазола у ВИЧ-положительных (ВИЧ+) и отрицательных (ВИЧ-) несколько отличались и были выше у инфицированных людей. Так, МИК флуконазола для С. albicans у ВИЧ+ пациентов 0,125-64 мкг/мл , а для ВИЧ - 0,125-4 мкг/мл, для C. tropicalis у ВИЧ+ пациентов 0,125-64 мкг/мл , а у ВИЧ – 1-2 мкг/мл, для C. guillermondii у ВИЧ+ пациентов 16 мкг/мл , а  у ВИЧ – 1 мкг/мл [12].

В мета-анализе Xin Lyu et al. (2016, Китай) исследовались пациенты с оральным кандидозом, в том числе пациенты с ВИЧ/СПИД. Выяснилось, что флуконазол был эффективнее в лечении таких пациентов в сравнении с суспензией нистатина. Более того, суспензия нистатина имела конкретную микологическую эффективность (МЭ) - от 5,6 до 13% и клиническую эффективностью (КЭ) – от 9 до 54,1%. При этом показатели лечения нистатином уступали аналогичным суспензии миконазола: 99%- КЭ и 54,1%- МЭ. Показатели эффективности лечения генцианвиолетом: КЭ - 42% и МЭ - 62%, а кетоконазолом: КЭ - 43% и МЭ - 57%. Лечение суспензионной формой нистатина и другими препаратами составило 2 недели [13]. 

В исследовании Филиной и соавт. (2018, Россия) была проанализирована чувствительность штаммов Candida spp. у ВИЧ-инфицированных пациентов с орофарингеальным кандидозом (ОФК). Самыми частыми возбудителями ОФК были Candida albicans и Candida glabrata. Штаммы C. albicans, выделенные из ротоглотки показали 100% чувствительность к нистатину и амфотерицину В. Среди азоловых антимикотиков наибольшая чувствительность продемонстрирована в отношении клотримазола (около 80%). При этом к флуконазолу и кетоконазолу штаммы C. albicans были чувствительны лишь в 20 и 40% случаях, соответственно. Схожая тенденция наблюдалась и штаммов C. glabrata, однако чувствительность к кетоконазолу была значительно выше – 90%, и 53,3%- к флуконазолу. После лечения процент штаммов, чувствительных кетоконазолу, флуконазолу, итраконазолу и амфотерицину В увеличился, к нистатину – не изменился, к клотримазолу уменьшился. Штаммы Candida spp., выделенные из кишечника продемонстрировали увеличение чувствительности в среднем на 10% ко всем указанным препаратам за исключением клотримазола [14].

Bing-Syuan Zeng et al. (2021, Китай) провели рандомизированное контролируемое исследование, в котором изучался лечебный эффект препаратов против грибов рода Candida полости рта и пищевода у 6277 человек, инфицированных ВИЧ. Результат в подгруппе с участием больных кандидозом ротоглотки показал, что нистатин, клотримазол имеют меньшие показатели излечения, чем флуконазол. Антимикробная фотодинамическая терапия (аФДТ) имела наилучшие результаты излечения.  Повтор рецидивов происходил реже при аФДТ, полоскании нистатином и применении микстуры из китайской травы, чем флуконазола. Результат в подгруппе с участием больных кандидозом пищевода показал, что скорость излечения выше при терапии флуконазолом, чем отдельное применение таких препаратов, как горечавка фиолетовая, кетоконазол, итраконазол. Миконазол обладал самой высокой частотой излечения. Кетоконазол ассоциировался со значительно более низкой частотой рецидивов, чем итраконазол или микофунгин [15].

Криптококковый микоз

Криптококкоз – это инвазивная микозная инфекция, возбудителем которой являются Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Человек заражается при вдыхании спор или дрожжевых клеток. При этом у иммунокомпетентных лиц инфекция преимущественно не развивается, а, в основном, ассоциирована с иммунодефицитом у пациентов. По некоторым данным до 40% случаев криптококковых инфекций возникают у ВИЧ-позитивных пациентов [1, 16].

Day JN et al. (2013, Великобритания) провели исследование, которое показало, что амфотерицин В в сочетании с флуцитозином, по сравнению только с амфотерицином В, ассоциирован с улучшением выживаемости (15 по сравнению с 25 смертями к 14-му дню) среди пациентов с криптококковым менингитом; преимущества амфотерицина В в сочетании с флуконазолом для выживаемости не выявлены [17].

Yao ZW et al. (2014, Китай) провели систематический обзор и мета-анализ проспективных контролируемых исследований отчетности ранней комбинированной терапии у людей с ВИЧ-ассоциированным менингитом. Они сравнивали преимущества между флуцитозином и флуконазолом в качестве препаратов второй линии, назначаемых в комбинации с амфотерицином В дезоксихолата. Было включено четыре клинических испытания. Индукционная терапия проводилась с использованием комбинации амфотерицина В дезоксихолата 0,7–1 мг/кг/сут и флуцитозина 100±15 мг/кг/сут в течение 14±2 дней, или амфотерицина В дезоксихолата 0,7–1 мг/кг/сут и флуконазола 400-1200 мг/сут с последующей фазой консолидации флуконазолом в течение 8 недель 400 мг/сут. Метаанализ показал, что смертность была ниже у пациентов, получавших амфотерицин В дезоксихолата и флуцитозин в течение 2 недель; общее снижение смертности в группе комбинации флуцитозина составило 44%; при анализе подгрупп комбинированная терапия флуцитозином была эффективнее подхода, при котором назначался только флуконазол в дозе 400 мг/сут. Cкорость очищения спинномозговой жидкости от инфекции была значительно быстрее у пациентов, получавших амфотерицин В дезоксихолата и флуцитозин, чем у пациентов, получавших АмВ в комбинации с флуконазолом. Смертельный исход через 3 месяца не отличался между группами, получавшими флуцитозин и флуконазол (комбинированная терапия была лучше, когда флуконазол назначался в дозе 400 мг/сут). Побочные эффекты возникали с одинаковой частотой в обеих группах лечения [18].

Tenforde MW et al. (2018, США) оценили наилучшую индукционную терапию для снижения смертности от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита. Было включено 13 исследований, в которых приняли участие 2426 участников; 21 вмешательство для сравнения побочных эффектов различных методов лечения. В них оценивалась смертность спустя 10 недель получения однонедельной терапии дезоксихолатом амфотерицина В и флуцитозином с последующим приемом флуконазола на 8-14-й день. Смертность была ниже по сравнению с двухнедельной терапией дезоксихолатом амфотерицина B и флуцитозином; двухнедельной терапией дезоксихолатом амфотерицина В и флуконазолом; однонедельной терапией дезоксихолатом амфотерицина B с последующими двумя неделями лечения флуконазолом; двухнедельной терапией флуцитозином и флуконазолом. Также авторы пришли к выводу, что полностью пероральный двухнедельный курс лечения флуцитозином и флуконазолом может быть альтернативой в условиях, когда дезоксихолат амфотерицина В недоступен или невозможно безопасно проводить внутривенную терапию. Когда двухнедельную комбинацию дезоксихолата амфотерицина B и флуцитозина сравнивали с одной неделей приема дезоксихолата амфотерицина B, данные показали более низкую смертность через 10 недель; когда сравнивали двухнедельную терапию дезоксихолатом амфотерицина В и флуконазолом с одной неделей приема дезоксихолата амфотерицина B, в данных не было различий в 10-недельной смертности. Cокращенный однонедельный режим приема дезоксихолата амфотерицина B и флуцитозина имел более низкий риск развития анемии третьей или четвертой степени по сравнению с двухнедельным режимом приема дезоксихолата амфотерицина B и флуцитозина  [19].

Лечение криптококкового микоза, рекомендованное ВОЗ, включает применение амфотерицина В дезоксихолата (1 мг на килограмм в день) и флуцитозина (100 мг на килограмм в день) в течение 7 дней, затем флуконазола (1200 мг в день) в течение 7 дней (контроль). Jarvis JN et al. (2022, Великобритания) сравнили тактику этого лечения с лечением, включающим однократную высокую дозу липосомального амфотерицина B (10 мг на килограмм массы тела) в первый день и 14 дней флуцитозина (100 мг на килограмм в день) и флуконазола (1200 мг в день). Результат исследования показал, что однократная доза липосомального амфотерицина В в сочетании с флуцитозином и флуконазолом не уступала рекомендованному ВОЗ лечению ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита и сопровождалась меньшим количеством нежелательных явлений [20].

Lalloo UG et al. (2023, ЮАР) провели многоцентровое двухэтапное рандомизированное исследование для определения максимально переносимой дозы и безопасности/эффективности лечения более высокими дозами флуконазола (ФКЗ) – 1600 мг/сут и 2000 мг/сут (1200 мг/сут – рекомендованная доза ВОЗ до 2018 года) в сравнении с амфотерицином В  (0,7–1 мг/кг/день) у взрослых пациентов с криптококковым менингитом, инфицированных ВИЧ. Средняя продолжительность госпитализации 18 дней во всех группах. Наибольшая выживаемость среди таких пациентов фиксировалась в группе приёма ФКЗ в дозировки (33% - на 10 неделе и 38% - на 24 неделе). Под НЯ 2 степени подразумевались неврологические – головная боль, вялость, рассеянность, трудности с концентрацией внимание; желудочно-кишечные проявления – тошнота, рвота; гематологические проявления – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; повышение уровня креатинина и т.д. Частота НЯ 2 степени была ниже, чем в группе пациентов, принимающих более низкую дозу и выше, чем у пациентов, пролеченных амфотерицином В. Данные представлены в табл.1. Показатели терапии различными антимикотиками у пациентов с ВИЧ-ассоциированным криптококковым менингитом [21].

Пневмоцистная пневмония

ВИЧ-инфицированные пациенты с количеством клеток CD4⁺ менее 200 клеток / мкл имеют самый высокий риск развития пневмоцистной пневмонии (ПЦП). Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией и пневмоцистной пневмонией смертность составляет от 10% до 20% во время первичной инфекции, однако показатели смертности, связанные с не-ВИЧ-ПЦП составляют приблизительно 30-60% [22].

В статье Боровицкого В. С. (2012, Россия) описано, что лечение пневмоцистой пневмонии осуществляется препаратами нескольких линий. Основной препарат – триметоприм-сульфаметоксазол: внутрь - 20 мг/(кг·сут)/100 мг/(кг·сут) в 4 приёма соответственно; внутривенно - 15 мг/(кг·сут)/75 мг/(кг·сут) в 4 введения соответственно. Однако препарат даже в стандартных дозах токсичен у 60% пациентов с ВИЧ и проявляется следующими побочными эффектами: сыпь, лейкопения, лихорадка, тремор, головная боль, неврозы, бессонница, острые психозы и другое [23].

Thomas M et al. (2009, Великобритания) провели ретроспективный обзор историй болезни по первому эпизоду лабораторно подтвержденной ПЦП легкой и средней тяжести у ВИЧ-инфицированных пациентов и оценили эффективность лечения сниженными дозами триметопримом-сульфаметоксазолом – 960 мг 4 раза в день или 3 раза в день (соответственно триметоприм в дозе 10 мг / кг / сут; сульфаметоксазол – 50 мг / кг / сут), так как стандартное лечение триметопримом -сульфаметоксазолом в дозе 1920 мг 3 или 4 раза в день (соответственно триметоприм в дозе 15 мг / кг / сут; сульфаметоксазол – 75 мг / кг / сут) в течение 21 дня из-за побочных эффектов требует снижения дозы или замены другим режимом. Общая смертность от прогрессирующей пневмонии при лечении ПЦП триметопримом-сульфаметоксазолом в дозе 960 мг 4 раза в день составила 7%. Общая смертность у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии составила 56%. У 8% пациентов не было успешного ответа на лечение. У 21% пациентов было изменено лечение на альтернативные препараты из-за побочных эффектов. Продолжительность лечения у 54 пациентов, успешно завершивших лечение триметопримом-сульфаметоксазолом, составила 17-27 дней. У 5 пациентов произошел второй эпизод ПЦП. Однако, лечение ПЦП у ВИЧ-инфицированных пациентов сниженными дозами этих препаратов имеет аналогичную эффективность при лечении более высокими дозировками. Уровень смертности у пациентов, у многих из которых было тяжелое заболевание, аналогичен показателям пациентов с легкой и среднетяжелой степени тяжести ПЦП, получавших более высокие дозы триметоприма-сульфаметоксазола [24].

Tian Q at al. (2021, Великобритания) изучили клиническую эффективность и безопасность применения каспофунгина в сочетании с триметопримом и сульфаметоксазолом в качестве терапии первой линии при ПКП средней и тяжелой степени у ВИЧ-инфицированных пациентов. В исследовании анализировалось 278 больных. Пациенты, получавшие комбинированную терапию, состоящую из каспофунгина и триметоприма-сульфаметоксазола, имели лучшую частоту положительного ответа (59,44% против 37,78%, получавших терапию только триметопримом и сульфаметоксазолом) и более низкий уровень госпитальной смертности от всех причин (24,48% против 42,22%). Кроме того, у пациентов, получавших комбинированную терапию, была выше выживаемость во время пребывания в больнице (75,52% против 57,78%), а у тех, кто получал более длительную комбинированную терапию, вероятность выживания была выше. Частыми нежелательными явлениями при применении триметоприма-сульфаметоксазола были расстройства желудочно-кишечного тракта (n = 175, 62,95%), токсическое поражение печени и почек (n = 94, 33,81%), сыпь (n = 28, 10,07%) и угнетение функции костного мозга (n = 14, 5,04%). Не было зарегистрировано ни одного серьёзного случая, вызванного только применением каспофунгина. Количество CD4-клеток и схема лечения были значимыми факторами риска в отношении общего показателя внутрибольничной смертности при однофакторном анализе [25]

Mutoh Y et al. (2020, Япония) доказал положительный эффект применения пентамидина в исследовании 75 пациентов с ВИЧ-ПЦП, которые получали триметоприм-сульфаметоксазол (терапия первой линии), но прекратили лечение из-за неэффективности лечения или побочных явлений (53,3%). В качестве терапии второй линии им вводили внутривенно пентамидин изетионат (ПИ) в дозе 3 мг / кг / сут (рекомендованная доза 4 мг / кг / сут). Основными результатами были частота завершения курса лечения при сниженной дозе ПИ. Общая выживаемость при ПЦП после завершения курса лечения составила 97,3%. Средняя продолжительность применения ПИ равна 8 дням. Таких побочных эффектов как гипогликемия и аритмия при применении сниженной дозы не наблюдалось [26].

В дополнение к терапии пациентов с ВИЧ-ПЦП (Т/С) могут быть и другие препараты, обладающие фунгицидным воздействием. Так, Wang M et al. (2019, Китай) в ретроспективном когортном исследовании проанализировали пациентов со СПИДом-ПЦП, получавших эхинокандины в сочетании с (Т/С) и клиндамицином в одной группе, и пациентов, получавших только (Т/С) и клиндамицин в другой группе.  В группе с дополненным лечением эхинокандином в сочетании со стандартной схемой уровень смертности был ниже (9,62%, 5/52), чем в группе, получавшей триметоприм-сульфаметоксазол и клиндамицин (20%, 14/70) [27].

Гистоплазмоз

Гистоплазмоз – это инфекция, вызванная аспирацией грибов Histoplasma spp. Наиболее тяжелой формой гистоплазмоза является диссеминированная (ДГП), зачастую возникающая у людей с прогрессирующей стадией ВИЧ. Гистоплазмоз является причиной 5-15% смертей, связанных со СПИДом [28].

Perez F at al. (2021, США) обобщили опыт рекомендаций ВОЗ и градуировали их относительно достоверности доказательств. Все эти рекомендации авторами идентифицированы, как имеющие доказательства низкой степени, т.к. нет крупных мета-анализов, а существующие РКИ не имеют большой исследуемой когорты пациентов. Рекомендации ВОЗ следующие [29]:

·         Тяжелый и умеренно тяжелый диссеменированный гистоплазмоз следует начинать лечить с применения липосомального амфотерицина В (лаВ) (3,0 мг/кг), который клинически эффективнее дезоксихолатной формы и менее нефротоксичен.

·         Гистоплазмоз легкой и средней степеней тяжести необходимо лечить по схеме: ударная доза – итраконазол 200мг 3 р/д, затем переход на 2-х разовый режим приема этого препарата

·         Поддерживающая терапия проводится итраконазолом в дозировке 200 мг 2 р/д в течение 12 месяцев

Murray M, Hine P (2023, Великобритания) провели систематический обзор данных по лечению диссеменированного гистоплазмоза (ДГП). Предполагается, что липосомальный амфотерицин В (лаВ) клинически эффективнее дезоксихолатной (даВ) формы данного полиена. В группе лаВ - 1 смертельный случай, в даВ - 3 случая. Нефротоксичность, определяемая как повышенный уровень креатинина в крови, меньше в группе лаВ и выявлена из расчета 94 случая на 1000 пациентов, даВ – 375 случаев на 1000 пациентов. При сравнении ВИЧ пациентов с ДГП, разбитых на группы с терапией триазолами (1 группа) и даВ+лаВ (2 группа) 90-дневная выживаемость составила 91 % в обеих группах. Эффективность применения флуконазола при лечении ВИЧ+ДГП  по данным разных исследований, входящих в обзор от 74 до 80% случаев, итраконазола – 85% [30].

Dimitra Kontogiannis at al. (2024, Италия) рассмотрели в статье эффективность лечения гистоплазмоза среди ВИЧ-инфицированных людей. Рекомендуемые стратегии лечения включают введение липосомального амфотерицина В или итраконазола. При обеих схемах лечение начинается с фазы индукции, за которой следует длительная поддерживающая фаза, необходимая для эффективного подавления остаточной инфекции и предотвращения рецидива. Идеальная продолжительность поддерживающей терапии еще не установлена, однако последние данные (2023) Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом рекомендуют продолжать поддерживающую фазу не менее 12 месяцев, и пока количество CD4 не достигнет значения более 150 клеток / мкл, ВИЧ-виремия не будет обнаруживаться в течение не менее 6 месяцев при отрицательном результате микологического исследования крови. В систематическом обзоре проанализировано 109 пациентов. 10 человек умерли до начала лечения (40% от общего числа не выживших). Пациенты, получавшие липосомальный амфотерицин В, флуконазол, или итраконазол имели более высокие показатели выживаемости (61/2/17 против 13/0/2 не выживших во время лечения). Общий уровень смертности составил 23,6%. У умерших в ходе терапии пациентов, чаще наблюдались желудочно-кишечные осложнения. Нелеченые пациенты сталкивались с более высокой смертностью [31].

Sekiguchi WK at al. (2024, Бразилия) провели многоцентровое ретроспективное когортное исследование, в котором приняли участие 215 пациентов (187 из них ВИЧ-положительные) с ДГП. Только 11 (5%) пациентов начали лечение липосомальным амфотерицином B (лаВ), 159 (74%) пациентов получали дезоксихолат амфотерицина B (даВ) без изменений в схеме лечения. Общая смертность во время госпитализации составила 23 %. Из умерших пациентов 43 (86%) получали даВ на протяжении всего пребывания в больнице без изменений в схеме лечения, четверо получали только липидный комплекс амфотерицина B (ЛКаВ), а трое изначально получали даВ, который позже был заменён на лаВ. Уровень смертности среди пациентов, начавших лечение с даВ, составил 25% (n = 46/187) и 24% (n = 4/17) среди тех, кто начал лечение с ЛКаВ. Ни один из 11 пациентов, начавших лечение с лаВ, не умер. [32]

Дермато- и онихомикозы

По данным статьи Райденко О. В. (2015, Россия) микозы кожи и ногтей возникают у 36% ВИЧ-инфицированных больных на территории Алтайского края, преимущественно у мужчин моложе 40 лет. Факторами риска возникновения микозов кожи и ногтей у ВИЧ-инфицированных больных служат мужской пол и снижение содержания CD4+ клеток в крови. Возбудителями микозов кожи и ногтей у ВИЧ-инфицированных больных являются Trichophyton spp. - 57%, возбудители недерматомицетной плесени (Aspergillus spp., Rhizopus spp., Trichoderma spp.) - 23%, Malassezia spp. –15%, а также Candida spp. - 5%. Преобладают онихомикоз стоп (47%), реже выявляются отрубевидный лишай (12%), микоз стоп (5%), микоз гладкой кожи (2%), микоз крупных складок (2%) и онихомикоз кистей (1%). У 31% пациентов сочетание двух и более клинических вариантов дерматомикозов. Антиретровирусная терапия не влияет на частоту дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных больных [33].

Райденко О. В.  определила наиболее эффективное лечение дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных пациентов. Установлено, что у ВИЧ-инфицированных больных онихомикозом стоп, обусловленным Trichophyton rubrum, необходимы более продолжительные сроки лечения тербинафином по 250 мг 1 раз в сутки ежедневно и флуконазолом по 150 мг 1 раз в неделю (6 и 6,5 мес. соответственно). Длительное применение этих препаратов эффективно (86% и 90%  случаев излечения соответственно) и безопасно (побочные эффекты от проводимой терапии в обеих группах не зарегистрированы) [33].

V. Knauf Lopes at al. (2022, Бразилия) представили опыт клинического лечения пациента, живущего с ВИЧ, с обширной и диссеминированной дерматофитией. Количество CD4+ лимфоцитов 48 клеток на мкл, а число копий 22 630 на мл. Из материала эритематозных очагов были выделены представители Trichophyton spp. Сначала пациентка проходила лечение 400 мг флуконазола в день в течение семи дней, затем 200 мг в день в течение двух месяцев. Наблюдалось значительное уменьшение поражений. Примерно через шесть месяцев после начала лечения флуконазолом инфекция полностью исчезла [34].

Hambro CA at al. (2016, США) сообщили о случае 62-летней ВИЧ-положительной женщины с генерализованной дерматофитией, вызванной Trichophyton rubrum. Пациентка нерегулярно принимает препараты антиретровирусной терапии. Были поражены кожа и волосы волосистой части головы, а также кожа туловища, ладоней и подошв. Пациентке был назначен прием флуконазола в дозе 200 мг в день. Клиническое улучшение было отмечено через 3 недели после начала лечения [35].

Л.В. Пузырёва и соавт. (2020, Россия) оценили эффективность использования комбинации препарата местного действия, состоящего из рекомбинантного интерферона альфа-2b не менее 1000 МЕ, метронидазола 10 мг, тербинафина 10 мг и системных флуконазола и итраконазола с только системной терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом кожи и онихомикозом, вызванного грибами рода Candida. Жалобы по поводу микоза кожи (прекращение зуда, жжения, болезненности, покраснения) прекращались через 3-4 дня, а при только системной терапии через 6-8 дней. Поэтому данное сочетание местных и системных препаратов может быть рекомендовано для лечения [36].

Moreno-Coutiño (2019, Мексика) приводит данные об оптимальном лечении онихомикоза у пациентов с ВИЧ. Препарат первой линии для пероральной терапии – тербинафин, поскольку он обладает наилучшими клиническими и микологическими показателями излечения и наименьшим количеством межлекарственных взаимодействий. Дозировка 250 мг/сут в течение 3 месяцев или импульсно в течение 1 недели по 500 мг/сут в месяц в течение 3 месяцев. Вторая линия перорального лечения – итраконазол в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев или 400 мг/сут в течение 1 недели в месяц на протяжении 4 или 6 месяцев, что, согласно отчету, увеличивает показатели излечения. Лечение флуконазолом чрезвычайно длительное и, следовательно, непрактичное. Альтернативный метод лечения онихомикоза - использование натуральной клейкой смолы прополис, вырабатываемой пчелами. Частота клинического и микологического излечения у пациентов составила 56% при сроке наблюдения 6 месяцев. Пациенты, живущие с ВИЧ/СПИДом, могут вылечиться от онихомикоза без специального лечения, если начнут с комбинированной антиретровирусной терапии [37].

Ю.А. Иванова и соавт. (2023, Россия) изучили эффективность комбинированной терапии онихомикоза стоп у ВИЧ-инфицированных лиц. Терапия проводилась тербинафином по 250 мг один раз в день ежедневно, итраконазолом по 200 мг один раз в день ежедневно, флуконазолом по 150 мг один раз в день, один раз в неделю. Среди ВИЧ-позитивных пациентов наиболее весомая доля лиц, достигших полного выздоровления, составляет 25,7%. Причем этот результат был достигнут на 36 неделе, а на 72 неделе, количество выздоровевших лиц составило 22,9%.  Рецидивы случались в 54% случаев [38].

 

Заключение

У ВИЧ-инфицированных часто встречаются микозные инфекции: кандидоз, криптококкоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, дермато- и онихомикозы, обусловленные вторичным иммунодефицитом. Лечение требует постоянного контроля эффективности и безопасности. Например, при орофарингеальном кандидозе используют системные ингибиторы 14-деметилазы (кетоконазол) и местные формы (миконазол), а флуконазол занимает важное место, превосходя нистатин. При криптококковом менингите эффективна комбинация амфотерицина В и флуцитозина с использованием коротких курсов и альтернативных форм, что снижает токсичность. При пневмоцистной пневмонии смертность снизилась до 7–15 % благодаря снижению доз триметоприма, сульфаметоксазола и новым схемам с пентамидином и каспофунгином. При гистоплазмозе применяют липосомальный амфотерицин В и итраконазол, что улучшает переносимость и снижает смертность. Схемы лечения дерматомикозов с применением тербинафина и флуконазола позволяют добиться излечения в 86–90 % случаев. В целом правильный подбор препаратов, контроль дозировок и поддержка антиретровирусной терапии позволяют добиться положительных результатов, несмотря на иммунодефицит

About the authors

Vsevolod Belyaev

Tver state medical univercity

Author for correspondence.
Email: seva.belyaev.99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7165-5077

Assistant Professor of Microbiology and Virology with a course in Immunology

Russian Federation

Julia Chervinec

Tver state medical univercity

Email: julia_chervinec@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9209-7839
SPIN-code: 7367-3140

Заведующий кафедрой микробиологии и вирусологии с курсом иммунологии, д.м.н., проф.

Aleksandra Miheenko

Email: alramix003@icloud.com

References

Supplementary files