A two-center nonrandomized retrospective study to assess the efficacy of hyperimmune globulin in the treatment of patients with COVID-19

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019) представляет собой острую вирусную инфекцию, которую вызывает РНК-содержащий коронавирус SARS-CoV-2. Заболевание характеризуется преимущественным поражением респираторного тракта [1]. По данным Университета Джонса Хопкинса, на 10.03.2023 г. в мире зарегистрировали около 676,6 млн случаев заболевания и более 6,8 млн летальных исходов [2].

Пандемия COVID-19 стала серьёзной угрозой для глобальных систем здравоохранения и продемонстрировала необходимость разработки эффективных методов терапии, особенно для пациентов с высоким риском тяжёлого течения заболевания [3, 4]. Согласно данным В.Г. Акимкина и соавт. (2022 г.), в Российской Федерации на 1 марта 2022 г. зарегистрировали 5 подъёмов заболеваемости COVID-19. Эти подъёмы обусловлены различными генетическими вариантами SARS-CoV-2 и имеют отличительные особенности клинического течения [5]. Несмотря на массовую вакцинацию и использование избирательной этиотропной и патогенетической терапии, проблема эффективности лечения COVID-19 и предупреждения осложнений (острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности и др.), ассоциированных в том числе с вирус-индуцированным воспалением, сохраняет свою актуальность [6, 7]. Развитие осложнённых форм заболевания COVID-19 обусловлено рядом факторов, включая появление новых штаммов SARS-CoV-2, способных ускользать от иммунного ответа, а также наличием групп пациентов (с иммунной супрессией, отягощённым коморбидным статусом и пр.), у которых специфическая профилактика может оказаться недостаточно эффективной [7–9].

Важным направлением в лечении пациентов с COVID-19 служит модуляция иммунной системы с использованием альтернативных стратегий, включая плазменную терапию, подавление воспалительных цитокинов, ингибиторы киназ, моноклональные антитела (АТ) и иммунотерапию [4]. Основным компонентом противовирусной защиты выступают нейтрализующие АТ. При адекватной и своевременной выработке они способны подавлять репликацию вируса и уменьшать тяжесть заболевания [7, 10, 11]. Однако появление новых штаммов привело к тому, что многие моноклональные АТ утратили перекрёстную нейтрализующую активность [7, 10, 12]. Кроме того, крупные рандомизированные исследования (RECOVERY, REMAP-CAP) не подтвердили эффективность применения плазмы реконвалесцентов у госпитализированных пациентов с тяжёлым течением COVID-19 по сравнению со стандартной терапией [12, 13]. Именно поэтому поиск эффективных препаратов на основе АТ остаётся актуальной научной задачей.

Одним из перспективных направлений патогенетической терапии является пассивная иммунизация с использованием гипериммунного глобулина против COVID-19 [1, 4, 6–9, 14–16]. Препарат гипериммунного глобулина против COVID-19 «КОВИД-глобулин» представляет собой концентрированные АТ иммуноглобулина G (IgG) против SARS-CoV-2 для внутривенного введения [19]. Теоретической основой его применения служит способность нейтрализующих АТ специфически связываться со спайковым S-белком SARS-CoV-2, блокируя проникновение вируса в клетки-мишени через ангиотензинпревращающий фермент 2, опосредуя другие иммунные механизмы защиты [9, 18]. Препарат содержит не менее 95% иммуноглобулина класса G, обладающего активностью АТ к SARS-CoV-2; не менее 160 АКЕ от заявленной активности АТ к SARS-CoV-2 согласно результатам иммуноферментного анализа; не менее 85,0% и не более 115,0% от заявленного количества глицина [19]. Антиковидная единица (АКЕ) — единица активности специфического иммуноглобулина против SARS-CoV-2. За 1 единицу АКЕ иммуноглобулина принимается величина, обратная его разведению, которое нейтрализует вирус в стандартном тесте. Это разведение должно ингибировать цитопатогенное действие SARS-CoV-2 на культуру клеток Vero в двух из трёх лунок при воздействии вируса в дозе 2,0 (+0,3) Ig ТЦД50 (тканевая цитопатическая доза 50%) или БОЕ (бляшкообразующая единица) [20]. У пациентов с COVID-19 средней тяжести максимальная концентрация АТ IgG к SARS-СоV-2 зависит от времени введения препарата после начала заболевания и от уровня эндогенных АТ IgG к SARS-CoV-2 на момент начала лечения. В первые 12 часов после инфузии этот показатель может составлять от 8,77 АКЕ/мл до 685 АКЕ/мл [20]. Медиана времени достижения максимальной концентрации АТ к SARS-CoV-2 в первые 12 часов после инфузии составляет 1 час. Период полувыведения специфических АТ IgG к SARS-CoV-2 у пациентов с COVID-19 средней тяжести равен 4 суткам [20].

Согласно инструкции к препарату, «КОВИД-глобулин» вводится внутривенно капельно, без разведения, однократно в дозе 1 мл/кг со скоростью введения 0,01–0,02 мл/(кг×мин) в течение 30 минут [20]. При хорошей переносимости скорость введения можно постепенно увеличивать до 0,12 мл/(кг×мин) [20].

В соответствии с Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версия от 27.05.2025, утверждённая Министерством здравоохранения России), препарат рекомендуется для назначения пациентам с высоким риском тяжёлого течения заболевания. К таким пациентам относят лиц старше 65 лет, а также больных с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания сердечно-сосудистой системы) [1]. Согласно заключению совета экспертов (А.Г. Арутюнов и соавт., 2022 г.) «КОВИД-глобулин» рекомендован к применению не позднее 7-го дня заболевания. Однако препарат противопоказан при развитии цитокинового шторма в течение первых 7 дней от начала заболевания [10]. К противопоказаниям относят: повышенную чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редких случаях дефицита иммуноглобулина A (IgA) и наличия АТ против IgA; повышенную чувствительность к компонентам препарата; наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты крови человека; беременность и период грудного вскармливания [1, 10].

Преимущества применения гипериммунного глобулина перед другими видами иммунотерапии при лечении COVID-19 включают: высокую концентрацию специфических нейтрализующих АТ, низкий риск трансфузионных реакций и других нежелательных явлений, простоту хранения и транспортировки, уменьшение объёма введения, таргетную терапию (инактивацию патогена в период репликационного цикла), отсутствие в препарате факторов свёртывания крови и провоспалительных цитокинов, что обусловливает лучшую переносимость и большую эффективность, низкий риск гемотрансмиссивных инфекций благодаря применению высокоочищенного препарата, а также стандартизированную установленную дозу вируснейтрализующих АТ [11].

В настоящее время данные относительно терапевтической эффективности применения гипериммунного глобулина против COVID-19 противоречивы. Мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний, опубликованных в 2023 году, показал, что терапия внутривенным иммуноглобулином статистически не отличалась от стандартной терапии. У пациентов, получавших внутривенный иммуноглобулин, показатели смертности, частота госпитализаций в отделение интенсивной терапии, искусственной вентиляции лёгких, продолжительности госпитализации и пребывания в отделении интенсивной терапии существенно не улучшились [21].

В Российской Федерации разработали и зарегистрировали препарат «КОВИД-глобулин» в 2021 году [1]. Результаты 1-го этапа II–III фазы клинического исследования продемонстрировали эффективность препарата «КОВИД-глобулин» в дозе 1 мл/кг по сравнению с плацебо [14]. Анализ вторичных показателей эффективности на 2-м этапе II–III фазы клинического исследования подтвердил превосходящую эффективность «КОВИД-глобулина» над плацебо. Медиана времени до наступления клинического улучшения по порядковой категориальной шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с использованием оценки рисков (hazard ratio) оказалась значимо меньше в группе препарата [14]. Кроме того, добавление «КОВИД-глобулина» в дозе 1 мл/кг к стандартной терапии у пациентов со среднетяжёлым течением новой коронавирусной инфекции статистически значимо снижает риск развития таких осложнений, как острое почечное повреждение, миокардиальная дисфункция или острая коронарная патология, тромбоэмболические осложнения, цитокиновый шторм, острый респираторный дистресс-синдром. Одновременно происходит увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) и Д-димера по сравнению с применением плацебо в дополнение к стандартной терапии [14].

По данным рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования D. Parikh и соавт. (2021 г.), в группе пациентов с COVID-19 (n=30), получавших гипериммунный глобулин против COVID-19, исследователи наблюдали раннее повышенное формирование специфических нейтрализующих АТ по сравнению с контрольной группой (n=30). К третьему дню от введения иммуноглобулина у большей части пациентов исследуемой группы отмечали отрицательный результат полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР): 46,67% в исследуемой группе против 37,93% в контрольной. Среднее время до получения отрицательного результата ОТ-ПЦР составило 5,5 дней для исследуемой группы и 8 дней для контрольной. Немаловажно, что у пациентов, получавших иммуноглобулин, наблюдали раннее снижение таких биомаркёров, как СРБ, интерлейкин-6 (ИЛ6) и Д-димер [18].

Предпосылкой для проведения настоящего исследования послужили результаты пилотных и раннее проведённых клинических исследований данного препарата. Данные, полученные в условиях протокола рандомизированных контролируемых испытаний, определили необходимость оценки эффективности «КОВИД-глобулина» в условиях реальной клинической практики, с фокусом на факторы, влияющие на исход лечения, такие как сроки назначения. Ранее мы провели одноцентровое ретроспективное исследование, показавшее потенциальную пользу раннего введения препарата [16]. Настоящая работа представляет собой логическое продолжение и расширение указанного исследования. Она выполнена на более крупной двуцентровой выборке, что повышает репрезентативность данных, и также включила новый углублённый анализ зависимости исходов от сроков терапии в пределах первой недели болезни.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить эффективность и безопасность применения гипериммунного глобулина («КОВИД-глобулин») в терапии госпитализированных пациентов с COVID-19, а также определить оптимальные сроки его введения.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное выборочное исследование.

Условия проведения исследования

Исследование проводили на базе клинической инфекционной больницы и инфекционного отделения Московского клинического научно-исследовательского центра с 01.01.2022 по 31.01.2023. Демографические, анамнестические, клинические и лабораторно-инструментальные данные получили из электронных медицинских карт пациентов. Диагноз «U07.1. Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован» подтверждали с помощью теста ОТ-ПЦР с выявлением SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки. В исследование включили 148 пациентов с COVID-19. Пациентов разделили на две группы: больные основной группы дополнительно к базовой терапии получали гипериммунный глобулин против COVID-19 «КОВИД-глобулин» (n=88); пациенты контрольной группы — только стандартную терапию (n=60).

Клинический статус при поступлении оценивали на основании совокупных объективных, лабораторных данных и результатов визуализационных исследований, включая: частоту дыхательных движений (ЧДД), сатурацию (SpO₂), клинический анализ крови; биохимический анализ (концентрация СРБ, ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и другие показатели), коагулограмму (Д-димер и другие показатели); компьютерную томографию органов грудной клетки (КТ ОГК).

В сравнительном анализе оценивали временные параметры: первичную точку (исходные показатели) и вторичную точку (динамику показателей в течение госпитализации пациентов в отмеченные временные интервалы), а также число летальных исходов в сравниваемых группах. Возрастная характеристика пациентов основной группы (n=88): 16 пациентов в возрасте 20–39 лет; 26 пациентов — 40–64 лет; 46 пациентов — 65–94 лет. Среди них 58 женщин и 30 мужчин. Препарат «КОВИД-глобулин» вводили внутривенно капельно в дозе 1 мл/кг. 72 пациента (81,8%) получили его до 7-го дня болезни включительно. При этом 34 пациента (47,2%) получили препарат до 3-го дня госпитализации, 38 пациентов (52,8%) — на 4–7 дни госпитализации; 16 пациентов (18,2%) — спустя 8 дней. Выбор временных точек для анализа эффективности лечения «КОВИД-глобулином» (1–3, 4–7, >7 дней от начала болезни) основан на патофизиологических фазах COVID-19. Первая неделя (особенно 1–3 день) характеризуется активной вирусной репликацией, когда пассивная иммунизация может наиболее эффективно нейтрализовать вирус. Период 4–7 дней соответствует переходной фазе, когда к вирусной репликации может присоединяться воспалительный ответ. Введение препарата после 7-го дня чаще совпадает с фазой доминирующего системного воспаления (цитокиновый шторм), когда эффективность антительной терапии снижается. Это отражено в экспертных заключениях (А.Г. Арутюнов и соавт., 2022 г.) и рекомендациях к исследуемому препарату [10]. Пиковая вирусная нагрузка и наиболее активная репликация SARS-CoV-2 приходятся на первую-вторую неделю болезни.

Всем пациентам обеих групп проводили стандартную терапию в соответствии с клиническими рекомендациями, действовавшими на момент госпитализации (2022–2023 гг.). Терапия включала низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, надропарин) в профилактической или лечебной дозе в зависимости от риска тромбозов по шкале PADUA; системные глюкокортикоиды (дексаметазон в эквиваленте 6 мг преднизолона); антибактериальную терапию при наличии признаков бактериальной инфекции; симптоматическое лечение (жаропонижающие, инфузионная терапия). Противовирусные препараты (фавипиравир, молнупиравир, ремдесивир, умифеновир) и моноклональные антитела (тоцилизумаб) в контрольной группе применяли в единичных случаях (5 человек). В динамике наблюдали и анализировали клинические и лабораторно-инструментальные показатели пациентов. В группе сравнения (n=60) распределение пациентов по возрасту составило: 20–30 лет — 6 пациентов; 31–50 лет — 14 пациентов; 51–70 лет — 17 пациентов, старше 71 года — 23 пациента. Среди них 41 (68,3%) женщина и 19 (31,7%) мужчин.

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения:

• госпитализация на 1–18 день болезни;
• возраст пациентов от 20 до 94 лет;
• лабораторно подтверждённое (ОТ-ПЦР) инфицирование SARS-CoV-2.

Критерии исключения:

• беременность;
• возраст младше 18 лет;
• крайне тяжёлое течение болезни;
• тяжёлые системные заболевания;
• повышенная чувствительность к иммуноглобулину;
• цирроз печени класс «С» по Чайлд-Пью;
• хроническая болезнь почек 5-й стадии;
• острое повреждение почек 3-й стадии по классификации KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes);
• текущий цитокиновый шторм.

Клиническая характеристика и оценка тяжести состояния

Оценку тяжести течения COVID-19 проводили при поступлении в соответствии с действующими «Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава России (версия от 27.05.2025) [1].

• Лёгкая форма: наличие клинических симптомов острой респираторной вирусной инфекции (лихорадка, кашель, боль в горле, ринорея) без признаков пневмонии или одышки; SpO₂ ≥96%.
• Среднетяжёлая форма: клинические признаки пневмонии (лихорадка, кашель, одышка); ЧДД >22 в минуту; SpO₂ < 96%, но >93%; изменения в лёгких по данным КТ (типа «матового стекла», консолидации) с объёмом поражения менее 50%.
• Тяжёлая форма: наличие хотя бы одного из критериев: ЧДД >30 в минуту; SpO₂ ≤93%; снижение уровня сознания, ажитация; нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст. или диурез < 20 мл/ч); объём поражения лёгких по данным КТ >50%.

Описание критериев соответствия

Критерии включения:

• Дата госпитализации (1–18 дни болезни): в исследование включили пациентов, госпитализированных с 00:00 часов 1-го дня по 23:59 часов 18-го дня от начала болезни. К 18-му дню у большинства пациентов вирус элиминируется, и на первый план выходят поствирусные воспалительные и прокоагулянтные процессы. Этот предел позволяет сфокусироваться на пациентах в фазе активной вирусной репликации или раннего воспаления, когда противовирусная или иммуномодулирующая терапия может оказаться наиболее эффективна. Фиксировали дату начала болезни и дату госпитализации по медицинской документации.
• Возраст пациентов от 20 до 94 лет (возраст на момент подписания информированного согласия): исключение подростков и молодых взрослых (18–19 лет) позволяет сформировать более гомогенную когорту, минимизировать влияние возрастных физиологических особенностей и, как правило, более лёгкого течения болезни в этой группе. Это также исключает пересечение с педиатрической популяцией. Цель — включить наиболее широкий спектр взрослых пациентов, включая пожилых как наиболее уязвимую группу. Верхний предел является техническим и обусловлен необходимостью ограничить выборку, при этом охватывая подавляющее большинство госпитализированных пациентов. Возраст фиксировали по документам, удостоверяющим личность (паспорт).
• Лабораторно подтверждённая (ОТ-ПЦР) инфекция, вызванная SARS-CoV-2: ОТ-ПЦР служит «золотым стандартом» диагностики острой фазы COVID-19, и она рекомендована ВОЗ и национальными руководствами [11, 17]. Результат заносили в историю болезни из лабораторной информационной системы. Допускали использование тест-систем, имеющих разрешение на применение в РФ.

Критерии исключения:

• Беременные и дети: беременные и дети представляют собой уязвимые группы населения с особыми физиологическими и иммунологическими характеристиками. Их включение требует отдельного, специально разработанного исследования с усиленными мерами безопасности и этического контроля. Статус беременности исключали у женщин репродуктивного возраста (до 55 лет) с помощью стандартного теста (моча или кровь). К детям относили лиц в возрасте младше 18 лет.
• Крайне тяжёлое течение болезни: исключали пациентов, состояние которых на момент скрининга соответствовало хотя бы одному из следующих критериев: наличие рефрактерного септического шока (потребность в вазопрессорах для поддержания среднего артериального давления ≥65 мм рт. ст., несмотря на адекватную инфузионную терапию); дыхательная недостаточность, требующая экстракорпоральной мембранной оксигенации; оценка по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) >11 баллов. Пациенты в крайне тяжёлом состоянии имеют чрезвычайно высокий риск смерти независимо от проводимой терапии, что может нивелировать потенциальный эффект изучаемого вмешательства и исказить результаты исследования. Для оценки тяжести состояния пациентов проводили скрининг, анализировали данные мониторинга (артериальное давление, газы крови, потребность в кислородной поддержке) и рассчитывали балл по шкале SOFA.
• Тяжёлые системные заболевания: в исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе тяжёлых, неконтролируемых или терминальных системных заболеваний, не связанных с COVID-19, если ожидаемая продолжительность жизни составляла менее 3 месяцев. К ним относили: онкологические заболевания в терминальной стадии или в фазе активной химио/лучевой терапии; декомпенсированные заболевания соединительной ткани с высокой активностью; терминальная стадия хронической обструктивной болезни лёгких; терминальная стадия сердечной недостаточности (IV функциональный класс по NYHA). Подобные заболевания могут независимо влиять на первичные конечные точки (в частности, на летальность) и служить значимым искажающим фактором. Для установления системных заболеваний анализировали медицинскую документацию.
• Повышенная чувствительность к иммуноглобулину: наличие в анамнезе тяжёлой аллергической реакции (например, анафилаксия) на человеческий иммуноглобулин или любой из компонентов изучаемого препарата. Введение препарата таким пациентам представляет непосредственную угрозу для жизни. С этой целью проводили тщательный сбор аллергологического анамнеза.
• Цирроз печени класс «С» по Чайлд–Пью: тяжёлое нарушение синтетической и детоксикационной функции печени значительно изменяет фармакокинетику многих препаратов, повышает риск печёночной недостаточности и летального исхода, что делает таких пациентов непригодными для оценки стандартной терапии. Стадию цирроза определяли расчётом балла по шкале Чайлд–Пью на основе концентрации билирубина, альбумина, показателя МНО (международное нормализованное отношение), наличия асцита и печёночной энцефалопатии.
• Хроническая болезнь почек 5-й стадии (или терминальная стадия): тяжёлое нарушение функции почек кардинально меняет выведение многих препаратов, требует коррекции их доз и служит независимым предиктором неблагоприятного исхода. Стадию заболевания определяли по скорости клубочковой фильтрации, рассчитывая её по формулам CKD-EPI или MDRD на основе концентрации креатинина в крови.
• Острое повреждение почек 3-й стадии по классификации KDIGO: согласно критериям KDIGO, к 3-й стадии острого повреждения почек относили случаи: повышение концентрации креатинина в сыворотке в 3 раза от исходного или до ≥4,0 мг/дл (353,6 мкмоль/л) с острым повышением ≥0,3 мг/дл (26,5 мкмоль/л), или начало заместительной почечной терапии. Наличие тяжёлого повреждения почек служит маркёром критического состояния и независимо ассоциировано с высокой летальностью, что может затруднить интерпретацию результатов. Для определения стадии заболевания применяли текущие и известные исходные концентрации креатинина, используя шкалу KDIGO.
• Текущий цитокиновый шторм: цитокиновый шторм определяли как состояние, требующее назначения системных глюкокортикоидов в дозе ≥1 мг/(кг×сут) по преднизолону (или его эквивалента) либо иммунодепрессантов (например, тоцилизумаб, барицитиниб) по решению лечащего врача в связи с прогрессированием дыхательной недостаточности и системного воспаления. Альтернативно, при наличии соответствующего лабораторного обеспечения использовали более формализованные критерии, например, ненулевые баллы по шкале HScore [22]. Пациенты с развёрнутой картиной гипервоспаления представляют собой отдельную патофизиологическую подгруппу, требующую иного терапевтического подхода (иммуносупрессия). Включение таких пациентов в исследование нецелесообразно. Для установления цитокинового шторма анализировали назначения в историях болезни и рассчитывали индекс Hscore.

Подбор участников в группы

Группы исследуемых формировали путём последовательного включения пациентов с 01.01.2022 по 31.01.2023. В основную группу включили пациентов, получавших «КОВИД-глобулин» в соответствии с клиническим протоколом, в контрольную группу — пациентов, госпитализированных в тот же период, но не получавших данный препарат. Сопоставимость групп оценивали постфактум, сравнивая базовые характеристики. Характеристика коморбидного статуса пациентов представлена в табл. 2. Статистически значимых различий по основным коморбидным состояниям между группами не выявлено.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

В качестве основного показателя выбрали снижение частоты летальных случаев в группе пациентов, получивших «КОВИД-глобулин», по сравнению с контрольной группой к моменту завершения наблюдения (выписка из стационара или 28-й день болезни). В условиях пандемии COVID-19 первостепенной задачей терапии выступало снижение смертности, особенно среди пациентов с риском тяжёлого течения болезни. Данный показатель представляет собой наиболее клинически значимый и объективный конечный пункт.

Дополнительные показатели исследования

Для уточнения механизма действия препарата и оценки его влияния на динамику заболевания определили следующие дополнительные показатели:

1. Динамика клинического статуса:

• Снижение ЧДД;
• Повышение SpO₂.

2. Динамика лабораторных маркёров воспаления, гемостаза и повреждения тканей:

• Снижение концентрации СРБ;
• Снижение концентрации ЛДГ;
• Снижение концентрации ферритина;
• Снижение концентрации Д-димера;
• Показатели клинического анализа крови.

3. Динамика рентгенологической картины по данным КТ ОГК. Её оценивали по шкале CTSS (CT Severity Score) или аналогичной. Критерием улучшения считали уменьшение объёма и выраженности инфильтративных изменений (снижение балла по шкале).

Методы измерения целевых показателей

Основной показатель (летальность):

• Метод: регистрация факта смерти.
• Процедура и источник данных: данные извлекали из медицинской документации. Подтверждением служила посмертная запись в истории болезни.

Дополнительные показатели:

• Клинический статус: ЧДД подсчитывали визуально в течение 1 минуты. Сатурацию (SpO₂) измеряли с помощью пальцевого пульсоксиметра в состоянии покоя. Ежедневно проводили контроль качества пульсоксиметров. Все измерения выполнял стандартизированно обученный медицинский персонал.
• Гемодинамические показатели: частота сердечных сокращений, артериальное давление.
• Лабораторные показатели: для определения концентрации СРБ, ЛДГ, ферритина, Д-димера, а также для клинического и биохимического анализов крови забирали венозную кровь стандартизированным методом. Анализы выполняли на автоматических биохимических и гематологических анализаторах с использованием стандартных коммерческих наборов. Лаборатория работала в системе внутреннего и внешнего контроля качества. Аналитическая чувствительность и специфичность методов соответствовали паспортным данным производителей.
• Рентгенологическое исследование (КТ ОГК): исследование проводили на компьютерном томографе. КТ-сканы независимо оценивали два врача-рентгенолога, не осведомлённые о принадлежности пациента к группе исследовании. В случае расхождений к оценке привлекали третьего эксперта.
• Подтверждение диагноза COVID-19: для детекции РНК SARS-CoV-2 использовали соответствующие наборы. Чувствительность и специфичность наборов, заявленные производителем, составляли не менее 95%.

Анализ чувствительности

Не проводили.

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывали.

Статистические методы

Статистический анализ показателей проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics ver. 26 (IBM, США). Распределение большинства количественных параметров отличалось от нормального (p >0,05; критерий Шапиро–Уилка), поэтому при описании использовали непараметрические характеристики в виде Me [IQR], где Me — медиана, IQR — межквартильный размах. Для анализа количественных показателей между независимыми группами (получившая «КОВИД-глобулин» и группа без «КОВИД-глобулина») использовали критерий Манна–Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки

Процесс формирования выборки исследования отражён на блок-схеме (рис. 1). За период с 01.01.2022 по 31.01.2023 в двух участвующих центрах выявили 245 пациентов с диагнозом COVID-19. После применения критериев соответствия в окончательную выборку вошли 148 пациентов. Исследуемых разделили на две группы: основную группу (n=88), получавшую гипериммунный глобулин «КОВИД-глобулин» в дополнение к стандартной терапии, и группу сравнения (n=60), получавшую только стандартную терапию.

 

Рис. 1. Формирование исследовательской выборки.

 

Характеристики выборки

Сравнение исходных демографических и клинических характеристик между группой вмешательства и группой сравнения представлено в табл. 1, 2. Для оценки значимости различий применяли непараметрические методы (критерий Манна–Уитни для количественных показателей и точный критерий Фишера/хи-квадрат для качественных).

 

Таблица 1. Демографические и основные клинические характеристики пациентов сравниваемых групп при поступлении в стационар

Параметр	Основная группа (n=88)	Контрольная группа (n=60)	p-value
Возраст, годы, Me [IQR]	65 [46–78]	62 [48–74]	0,423
Пол, n (%)			0,215
• мужской	30 (34,1)	19 (31,7)
• женский	58 (65,9)	41 (68,3)
Срок госпитализации от начала болезни, дни, Me [IQR]	7 [4–10]	6 [3–9]	0,187
Тяжесть по шкале ВОЗ при поступлении, n (%)			0,698†
• лёгкая	28 (31,8)	22 (36,7)
• среднетяжёлая	46 (52,3)	31 (51,7)
• тяжёлая	14 (15,9)	7 (11,7)
Показатели респираторного функции (наличие признаков дыхательной недостаточности), Me [IQR]
• Частота дыхательных движений, в минуту	20 [18–21, 5]	20 [18–21, 5]	0,645
• SpO₂, %	96 [95–98]	96,5 [95–98]	0,375

Примечание. ^† p-value рассчитан с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения. IQR — межквартильный размах, Me — медиана. 95% ДИ — 95% доверительный интервал, M — среднее значение, Me — медиана, Q1 и Q3 — 25-й и 75-й процентиль соответственно.

 

Таблица 2. Коморбидный статус пациентов в сравниваемых группах

Коморбидное состояние	Основная группа (n=88)	Контрольная группа (n=60)	p-value
Артериальная гипертензия, n (%)	51 (58,0)	33 (55,0)	0,742
Сахарный диабет, n (%)	22 (25,0)	15 (25,0)	1,000
Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²), n (%)	19 (21,6)	11 (18,3)	0,679
ИБС, хроническая сердечная недостаточность, n (%)	18 (20,5)	12 (20,0)	1,000
Хроническая болезнь почек (стадии 1–3), n (%)	10 (11,4)	6 (10,0)	0,795
Хроническая обструктивная болезнь лёгких, n (%)	5 (5,7)	4 (6,7)	1,000

Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМТ — индекс массы тела. Для сравнения использовался точный критерий Фишера.

 

Основные результаты исследования

Показатель летальности в группе пациентов, получавших «КОВИД-глобулин», составил 8% и не имел статистически значимых отличий от показателя в контрольной группе (6,7%). При этом распределение летальности в основной группе пациентов демонстрирует чёткую зависимость от времени начала терапии. Среди пациентов, получавших препарат до 7-го дня болезни, летальность оказалась минимальной и составила 2,2% (2 случая из 88).

Дополнительные результаты исследования

Анализ клинических параметров в динамике показал уменьшение клинических проявлений дыхательной недостаточности после однократного введения препарата в первые 7 дней болезни: нарастание SpO₂ до 97% [96–98] (р=0,027), снижение ЧДД до 17 в минуту [19–22, 5] (р=0,015) (табл. 3). В контрольной группе достоверно чаще наблюдали более выраженную степень поражения лёгких в динамике заболевания (табл. 4). При выписке у пациентов, получавших «КОВИД-глобулин», КТ–0 регистрировали у 56,5% пациентов против 10,5% в контрольной группе (р < 0,001). Динамика основных показателей в сравниваемых группах представлена в табл. 4.

 

Таблица 3. Динамика значимых инструментальных, лабораторных и клинических показателей у пациентов основной группы в зависимости от времени начала терапии «КОВИД-глобулином»

Параметр	Временная точка	Группа «КОВИД-глобулина» на 1–7 день (n=73)			Группа «КОВИД-глобулина» >7 дня (n=15)			p-value
		n	Me [Q1–Q3]	M (95% ДИ)	n	Me [Q1–Q3]	M (95% ДИ)
Результат компьютерной томографии (степень поражения лёгких, стадия), n (%)	При поступлении	70	0: 35 (50,0) 1: 22 (31,4) 2: 12 (17,1) 3: 1 (1,4)		15	0: 9 (60,0) 1: 5 (33,3) 2: 1 (6,7) 3: 0 (0,0)		0,736†
	При выписке/смерти	70	0: 39 (55,7) 1: 24 (34,3) 2: 5 (7,1) 3: 1 (1,4) 4: 1 (1,4)		15	0: 9 (60,0) 1: 6 (40,0) 2: 0 (0,0) 3: 0 (0,0) 4: 0 (0,0)		0,871†
Частота дыхательных движений, в минуту	При поступлении	60	20 [18, 0–21, 5]	–	88	20 [18, 0–21, 5]	–	0,670‡
	При выписке/смерти	60	19 [17–21]	–	88	17 [15–19]	–	0,021‡
SpO2, %	При поступлении	60	94 [93–95]	–	88	93,5 [92–95]	–	0,478‡
	При выписке/смерти	60	95 [94–96]	–	88	97 [96–98]	–	0,024‡
Тромбоциты, ×109/л	При поступлении	73	197 [164–248]	211 (192–230)	15	248 [175, 0–276, 5]	247 (197–297)	0,133‡
	При выписке/смерти	60	204,5 [144, 5–280]	211 (185–238)	15	280 [192, 0–330, 5]	258 (198–318)	0,058‡
Лактатдегидрогеназа, Ед/л	При поступлении	14	254,5 [176–356]	261 (186–335)	6	232 [166–257]	242 (145–340)	0,779‡
	При выписке/смерти	5	195 [189–302]	247 (137–357)	1	–	–	–
С-реактивный белок, мг/л	При поступлении	71	25 [9–93]	64,6 (44,3–84,9)	14	63 [14–107]	69,7 (31,7–108,0)	0,387‡
	При выписке/смерти	50	8,1 [2–19]	33,9 (15,6–52,1)	9	23 [19–43]	32,7 (14,7–50,6)	0,023‡
Д-димер, нг/мл	При поступлении	51	431 [238, 9–702, 1]	740 (460–1020)	9	375,9 [271, 9–421, 7]	554 (106–1003)	0,748‡
	При выписке/смерти	21	329,3 [230–776, 8]	929 (222–1635)	6	902 [629, 3–1689, 8]	1053 (361–1745)	0,097‡
Ферритин, мкг/мл	При поступлении	39	427 [192, 5–860]	730 (433–1027)	5	306 [228–520]	336 (59,1–613,0)	0,590‡
	При выписке/смерти	31	301 [102, 5–624]	681 (278–1084)	0	–	–	–
Длительность госпитализации, дни		73	10 [8–14]	12,4 (10,4–14,5)	15	15 [13, 5–19, 0]	16,7 (14,2–19,2)	< 0,001‡

Примечание. ^† точный тест Фишера, ^‡ критерий Манна–Уитни. 95% ДИ — 95% доверительный интервал, M — среднее значение, Me — медиана, Q1 и Q3 — 25-й и 75-й процентиль соответственно.

 

Таблица 4. Динамика основных инструментальных, лабораторных и клинических показателей в сравниваемых группах

Параметр	Временная точка	Основная группа (n=88)			Контрольная группа (n=60)			p-value
		n	Me [Q1–Q3]	M (95% ДИ)	n	Me [Q1–Q3]	M (95% ДИ)
Результат компьютерной томографии (степень поражения лёгких, стадия), n (%)	При поступлении	85	0: 44 (51,8) 1: 27 (31,8) 2: 13 (15,3) 3: 1 (1,2)		53	0: 25 (47,2) 1: 21 (39,6) 2: 6 (11,3) 3: 1 (1,9)		1†
	При выписке/смерти	85	0: 48 (56,5) 1: 30 (35,3) 2: 5 (5,9) 3: 1 (1,2) 4: 1 (1,2)		19	0: 2 (10,5) 1: 12 (63,2) 2: 4 (21,1) 3: 1 (5,3) 4: 0 (0,0)		< 0,001†
Тромбоциты, ×109/л	При поступлении	88	205,5 [166, 0–255, 5]	217 (199–235)	60	182,5 [158, 5–226, 5]	199 (174–224)	0,097‡
	При выписке/смерти	75	221 [149, 5–289, 5]	221 (197–245)	41	196 [144–242]	197 (164–229)	0,160‡
Лактатдегидрогеназа, Ед/л	При поступлении	20	241 [171–346]	255 (200–310)	24	228 [183, 5–404, 5]	350 (225–475)	0,458‡
	При выписке/смерти	6	245 [189–302]	254 (169–340)	6	338 [226–756]	551 (16,7–1085,0)	0,310‡
С-реактивный белок, мг/л	При поступлении	85	27,6 [9–94]	65,5 (47,7–83,2)	60	36,5 [11, 0–90, 5]	78,0 (48,6–107,0)	0,651‡
	При выписке/смерти	59	9 [2, 1–25, 0]	33,7 (18,2–49,3)	32	13 [6, 5–49, 0]	40,4 (18,6–62,3)	0,231‡
Д-димер, нг/мл	При поступлении	60	407,5 [245, 6–702, 1]	712 (468–956)	37	328 [256, 8–759, 2]	898 (452–1345)	0,964‡
	При выписке/смерти	27	384 [243, 5–891, 3]	956 (405–1507)	15	413,3 [234, 5–1371, 4]	1073 (288–1859)	0,773‡
Ферритин, мкг/мл	При поступлении	44	384,5 [192, 5–720, 0]	685 (420–950)	24	284 [63–528]	475 (214–737)	0,122‡
	При выписке/смерти	31	301 [102, 5–624, 0]	681 (278–1084)	5	494 [28–602]	866 (0–2522)	0,965‡
Длительность госпитализации, дни		88	10 [8–16]	13,6 (11,4–14,9)	60	11 [6–17]	13,9 (10,7–17,1)	0,676‡

Примечание. ^† точный тест Фишера, ^‡ критерий Манна–Уитни. 95% ДИ — 95% доверительный интервал, M — среднее значение, Me — медиана, Q1 и Q3 — 25-й и 75-й процентиль соответственно.

 

Клиническая эффективность «КОВИД-глобулин» коррелировала со сроками его введения. Не отметили явной положительной клинико-лабораторной динамики при однократном введении препарата спустя 7 дней от начала болезни (табл. 3).

Введение противоковидного иммуноглобулина в срок до 7-го дня заболевания ассоциировалось со статистически значимым сокращением средней продолжительности госпитализации до 10 дней [8–14] по сравнению с 15 днями [13, 5–19] в группе пациентов, получавших терапию после 7-го дня болезни (p < 0,001; критерий Манна–Уитни) (табл. 3).

Сравнительный анализ динамики лабораторных показателей выявил, что у пациентов, получавших препарат в срок до 7-го дня болезни, к моменту выписки наблюдали достоверно значимое снижение концентрации СРБ в сыворотке крови: 8,1 мг/л [2–19] против 23 мг/л [19–43] в группе позднего введения (p=0,023, критерий Манна–Уитни) (табл. 3).

Анализ лабораторных данных показал, что медианный уровень Д-димера при выписке был достоверно выше в группе пациентов, получавших противоковидный иммуноглобулин с 4-го по 7-й день болезни, и составил 776,8 нг/мл [329, 3–3409, 5] по сравнению с группой более раннего введения (до 3-го дня) — 258,5 нг/мл [73, 0–364, 7] (p=0,012, критерий Манна–Уитни) (табл. 5).

 

Таблица 5. Динамика основных показателей у пациентов основной группы в зависимости от времени начала терапии «КОВИД-глобулином»

Параметр	Временная точка	Группа «КОВИД-глобулина» на 1–3 день (n=34)			Группа «КОВИД-глобулина» на 4–7 день (n=39)			p-value
		n	Me [Q1–Q3]	M (95% ДИ)	n	Me [Q1–Q3]	M (95% ДИ)
Результат компьютерной томографии (степень поражения лёгких, стадия), n (%)	При поступлении	34	0: 20 (58,8) 1: 10 (29,4) 2: 4 (11,8) 3: 0 (0,0)		36	0: 15 (41,7) 1: 12 (33,3) 2: 8 (22,2) 3: 1 (2,8)		0,352†
	При выписке/смерти	32	0: 20 (62,5) 1: 9 (28,1) 2: 2 (6,3) 3: 1 (3,1) 4: 0 (0,0)		38	0: 19 (50,0) 1: 15 (39,5) 2: 3 (7,9) 3: 0 (0,0) 4: 1 (2,6)		0,596†
Тромбоциты, ×109/л	При поступлении	34	200 [153–246]	203 (172–234)	39	196 [166, 0–256, 5]	218 (194–242)	0,543‡
	При выписке/смерти	28	170 [112–249]	184 (138–229)	32	226,5 [180, 0–298, 5]	235 (206–264)	0,018*‡
Лактатдегидрогеназа, Ед/л	При поступлении	11	237 [180–327]	255 (163–348)	3	336 [239, 5–347, 0]	279 (0–573)	0,885‡
	При выписке/смерти	4	248,5 [183, 5–339, 0]	261 (110–413)	1	–	–	–
С-реактивный белок, мг/л	При поступлении	32	19 [10, 9–90, 5]	55,9 (28,6–83,2)	39	32 [6, 7–95, 6]	71,7 (41,5–102,0)	0,804‡
	При выписке/смерти	22	10,3 [2–19]	46,1 (10,7–81,6)	28	5,1 [1, 3–20, 0]	24,2 (5,7–42,8)	0,168‡
Д-димер, нг/мл	При поступлении	20	347 [238, 9–702, 1]	944 (276–1612)	31	442,1 [239–766, 5]	609 (203–814)	0,985‡
	При выписке/смерти	9	776,8 [329, 3–3409, 5]	1823 (216–3429)	12	258,5 [73, 0–364, 7]	258 (105–411)	0,012*‡
Ферритин, мкг/мл	При поступлении	18	387 [196–883]	698 (257–1140)	21	427 [139–837]	757321–1194)	0,989‡
	При выписке/смерти	10	471,5 [125–1567]	1105 (72,6–2136,0)	21	209 [59–402]	480 (87,8–871,0)	0,217‡
Длительность госпитализации, дни		34	9 [6–14]	11,9 (8,6–15,2)	39	10 [9–14]	12,9 (10,3–15,5)	0,060‡

Примечание. ^† точный тест Фишера, ^‡ критерий Манна–Уитни. 95% ДИ — 95% доверительный интервал, M — среднее значение, Me — медиана, Q1 и Q3 — 25-й и 75-й процентиль соответственно.

 

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности не проводили. В ходе исследования нежелательные явления и реакции на введение препарата «КОВИД-глобулин» не обнаружили.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Проведённое исследование не выявило статистически значимого влияния применения «КОВИД-глобулина» на снижение летальности у госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению с контрольной группой. Однако мы обнаружили выраженную зависимость эффективности иммунной терапии от времени её начала. Введение препарата в первые 7 дней заболевания ассоциировалось с более благоприятными исходами, включая сокращение длительности госпитализации, улучшение оксигенации и более быстрое снижение концентрации маркёров воспаления. Кроме того, терапия «КОВИД-глобулином» способствовала статистически значимому разрешению изменений в лёгких по данным КТ ОГК по сравнению с контрольной группой.

Ограничения исследования

1. Ограничения, связанные с выборкой. Основным ограничением является отсутствие предварительного расчёта размера выборки, что не позволяет гарантировать достаточную статистическую мощность для выявления различий по основному показателю (летальность). Нерандомизированный дизайн мог привести к систематическим различиям между группами исходно, несмотря на их формальную сопоставимость по тяжести согласно шкале ВОЗ. Кроме того, мы не можем распространить результаты за пределы популяции госпитализированных пациентов двух конкретных центров.

2. Ограничения, связанные с сопоставимостью групп. Группы могли различаться по неучтённым прогностическим факторам. В частности, в контрольной группе отсутствовали пациенты с тяжёлым течением, получавшие лечение в первые 7 дней, что могло исказить сравнение летальности в подгруппах. Ретроспективный сбор данных не позволил обеспечить полную сопоставимость групп по всем потенциально вмешивающимся факторам, таким как коморбидность и точный объём сопутствующей терапии.

3. Ограничения, связанные с показателями. Использование данных медицинской документации могло привести к неполноте информации по некоторым лабораторным показателям, что отразилось на разном количестве наблюдений в динамике. Классификация тяжести по шкале ВОЗ, хотя и является стандартным подходом, может быть субъективной.

4. Ограничения, связанные с методами измерения. Несмотря на то, что методы измерения (КТ, пульсоксиметрия, общеклинические лабораторные тесты) являются рутинными и валидными, ретроспективный характер исследования не позволил стандартизировать протоколы их выполнения и временные точки оценки для всех пациентов. Отсутствие систематического сбора данных о нежелательных явлениях не позволяет сделать выводы о безопасности вмешательства в рамках данного исследования.

Интерпретация результатов исследования

Исследования терапевтической эффективности противоковидного глобулина демонстрируют снижение летальности и риска прогрессирования заболевания [8], а также влияние на раннее снижение биомаркёров воспаления (СРБ, ИЛ6) [12] у пациентов по сравнению с пациентами контрольной группы. В нашем исследовании отсутствие значимого снижения летальности в основной группе, вероятно, обусловлено недостаточным объёмом выборки (n=88 в основной группе и n=60 в группе контроля).

Ключевым результатом, согласующимся с патофизиологией COVID-19, является зависимость эффективности специфического иммуноглобулина от сроков его введения. Полученные данные подтверждают концепцию: максимальная польза от пассивной иммунизации достигается в ранней репликативной фазе заболевания, до развития неконтролируемого системного воспаления [9, 10]. Сокращение длительности госпитализации и более значимое снижение концентрации СРБ в группе раннего введения (≤7 дней) указывают на способность препарата купировать воспалительный ответ, что вносит важный вклад в терапию. В группе пациентов, получавших противоковидный глобулин до 7-го дня болезни, летальность была минимальной, несмотря на наличие 8 пациентов с тяжёлым течением. В группе пациентов, получавших специфический иммуноглобулин позже 7-го дня, летальность оказалась в 2,5 раза выше, чем в группе с ранним лечением.

Некоторые исследования (D. Parik и соавт., 2021 г.; A. Arutyunov и соавт., 2022 г.) сообщают о раннем снижении маркёров коагулопатии (Д-димера) у пациентов, получавших противоковидный глобулин, по сравнению с контрольной группой. Мы не зафиксировали статистически значимого снижения Д-димера у пациентов основной группы. Обнаружение более высокого уровня Д-димера при выписке у пациентов, получавших препарат на 1–3 дни болезни, по сравнению с группой введения препарата позже 4-го дня требует дальнейшего изучения. Результаты исследования показали целесообразность использования данной альтернативной терапевтической стратегии, однако необходимы дальнейшие проспективные исследования и дифференцированный подход к её применению.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем исследовании оценили эффективность использования гипериммунного глобулина («КОВИД-глобулина») у стационарных пациентов с COVID-19. Применение данного препарата не привело к статистически значимому снижению летальности. Однако раннее включение «КОВИД-глобулина» в протокол лечения (в первую неделю болезни) обеспечило достоверное сокращение сроков госпитализации, положительную динамику показателей респираторной функции (SpO₂, ЧДД, результаты КТ ОГК) и маркёров воспаления (СРБ) в основной группе пациентов. Эти результаты демонстрируют положительное влияние стратегии пассивной иммунизации в комплексной терапии COVID-19 при условии её раннего начала.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Т.А. Игитян — написание текста, сбор материала; О.А. Бургасова — определение концепции и дизайна исследования, редактирование, написание текста, обработка данных; В.Б. Тетова — написание текста, сбор материала; Д.А. Огаркова — статистическая обработка данных; А.К. Токмалаев — определение концепции и дизайна исследования, редактирование, написание текста, обработка данных. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1 ДЗМ», протокол № 8 от 28.12.2022 г. Все участники исследования подписали форму информированного добровольно согласия до включения в исследование.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы сообщают об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года (36 месяцев), связанных с третьими лицами, интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи. В числе авторов нет лиц, признанных иностранными агентами.

Заявление об оригинальности. При создании настоящей работы использовали фрагмент собственного текста, ранее опубликованного в статье: Игитян Т.А., Бургасова О.А., Огаркова Д.А. Применение специфического иммуноглобулина в комплексной терапии пациентов с COVID-19 // Клиническая инфектология и паразитология. 2025. Т. 14, № 2. С. 164–173. DOI: 10.34883/PI.2025.14.3.039 EDN: PNSGHV

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали внешний рецензент и член редакционной коллегии журнала.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: T.A. Igityan: writing—original draft; investigation; O.A. Burgasova: conceptualization, methodology, writing—original draft; writing—review & editing, data curation; V.B. Tetova: writing—original draft, investigation; D.A. Ogarkova: formal analysis; A.K. Tokmalaev: conceptualization, methodology, writing—original draft, writing—review & editing, data curation. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of Infectious Clinical Hospital No. 1 of the Moscow Healthcare Department (Minutes No. 8, dated December 28, 2022). All participants provided written informed consent form before being included in the study.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article. None of the authors is recognized as a foreign agent.

Statement of originality: This article contains extracts from our previously published work: Igityan ТА, Burgasova ОА, Ogarkova DA. Use of Hyperimmune Immunoglobulin (HIG) in Complex Therapy of Patients with COVID-19. Clinical Infectology and Parasitology. 2025;14(2):164–173. doi: 10.34883/PI.2025.14.3.039 EDN: PNSGHV.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved an external reviewer and a member of the Editorial Board.

About the authors

Tamara A. Igityan

People’s Friendship University of Russia; Infectious Clinical Hospital No. 1, Moscow

Author for correspondence.
Email: igityantoma@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4257-3243
SPIN-code: 2608-5422
Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga А. Burgasova

People’s Friendship University of Russia; Infectious Clinical Hospital No. 1, Moscow; National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after N.F. Gamaleya

Email: olgaburgasova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5486-0837
SPIN-code: 5103-0451

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Vera B. Tetova

People’s Friendship University of Russia

Email: tetovera@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7622
SPIN-code: 3428-5987

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Daria A. Ogarkova

National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after N.F. Gamaleya

Email: dashadv1993@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1152-4120
Russian Federation, Moscow

Anatoly K. Tokmalaev

People’s Friendship University of Russia

Email: tokmalaev39@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7046-0799
SPIN-code: 1650-0831

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files