Prospects for the elimination of chronic hepatitis C in the Perm region: synergy of theory and practice

Full Text

Обоснование

Хронический вирусный гепатит С (ХГС) представляет собой одну из наиболее острых проблем современного здравоохранения во всем мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) около 50 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС или HСV – hepatitis С virus), а ежегодно регистрируется примерно миллион новых случаев заражения [1]. По оценкам ВОЗ в 2022 г. около 242 тыс. человек умерли от осложнений ХГС, преимущественно от ЦП и ГЦК [1]. Точная распространенность ХГС в Российской Федерации (РФ) остается неизвестной, однако предполагаемое число инфицированных может достигать 4,9 млн человек. Заболеваемость ХГС в РФ составила 23,2 случая на 100 тыс. населения в 2022 г. и выросла до 31,6 случаев на 100 тыс. населения в 2023 г. [2]. Сложность в определении истинного масштаба бремени ХГС связана с тем, что заболевание долго протекает без явных симптомов, и нередко диагностируется уже на поздних стадиях, когда развивается цирроза печени (ЦП) или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1].

В 2016 г. Всемирная ассамблея здравоохранения утвердила Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 гг., нацеленную на элиминацию вирусных гепатитов как угрозы общественному здоровью к 2030 г. Стратегия предусматривает уменьшение числа новых случаев ХГС на 90% и обеспечение противовирусной терапией (ПВТ) 80% пациентов, что, в свою очередь, должно привести к снижению смертности от данного заболевания на 65% [3]. РФ, присоединившись к резолюции Всемирной ассамблеи здравоохранения «О ликвидации вирусных гепатитов», приняла на себя конкретные обязательства по борьбе с вирусными гепатитами. Согласно Распоряжению Правительства РФ от 2 ноября 2022 г. № 3306-р «Об утверждении плана мероприятий по борьбе с хроническим вирусным гепатитом С на территории РФ в период до 2030 г.» разрабатываются и внедряются региональные планы по профилактике и лечению ХГС до 2030 г. с учетом особенностей заболеваемости и распространенности заболевания в каждом субъекте страны¹.

В качестве современного инструмента для оценки и разработки региональных стратегий, направленных на борьбу с гепатитом С, активно применяется математическое моделирование динамики эпидемической ситуации по ХГС с прогнозированием на 5–10 лет, учитывающее особенности организации здравохранения в отдельных странах и их субъектах [4–6]. На сегодняшний день в РФ накоплен обширный опыт применения математических моделей для прогнозирования эпидемической ситуации по гепатиту С. В зависимости от подхода к диагностике и терапии ХГС достижение целевых показателей ВОЗ к 2030 г. представляется возможным, но требует значительных ресурсов, направленных на увеличение доступности терапии современными препаратами прямого противовирусного действия (ПППД), совершенствование междисциплинарного подхода к диагностике ВГС-инфекции и повышение осведомленности врачей других специальностей о проблеме ХГС [7–9]. Элиминация гепатита С имеет первостепенное значение, особенно с учетом наличия современных ПППД, обеспечивающих выздоровление более чем 95% пациентов [10, 11].

Понимание эффективности пангенотипных режимов ПВТ в условиях реальной клинической практики необходимо для разработки и реализации стратегии элиминации гепатита С в конкретном регионе. Несмотря на обширные международные данные [12–17], подтверждающие эффективность пангенотипной ПВТ, данные отечественных исследований ограничены.

В данной работе продемонстрировано, как накопленный опыт по эпидемиологическому моделированию был использован для разработки региональной стратегии по элиминации гепатита С в Пермском крае, для уменьшения заболеваемости, распространенности и смертности от ХГС и его осложнений. При этом расширение доступа к оказанию медицинской помощи пациентам, инфицированным ВГС, требует оценки фактической эффективности проведенных мероприятий. Для этого была проведена оценка данных реальной клинической практики по эффективности различных режимов ПВТ ПППД у пациентов с ХГС в Пермском крае.

Цель работы

Цель работы – проанализировать накопленный опыт по эпидемиологическому моделированию и данные реальной клинической практики по терапии пациентов с ХГС, что позволит более точно оценить прогноз по элиминации гепатита С в Пермском крае. В рамках запланированной цели были выделены следующие задачи:

• продемонстрировать значимость прогностического моделирования развития эпидемической ситуации по ХГС в зависимости от охвата ПВТ пациентов с данным заболеванием в одном из субъектов РФ – Пермском крае;
• определить оптимальную долгосрочную региональную стратегию практического здравоохранения по ХГС;
• оценить эффективность этиотропной терапии ПППД (без сравнительного анализа режимов) на основании данных реальной клинической практики по лечению пациентов с ХГС в Пермском крае.

Методы

Для оценки бремени заболевания использовали динамическую Марковскую модель прогрессирования ХГС, разработанную Center for Disease Analysis (США) и применявшуюся ранее в других исследованиях [18, 19]. Она основана на обработке фактических данных по численности населения региона, смертности по региону, данных регистра вирусных гепатитов, общему числу пациентов с ХГС, числу новых случаев ХГС ежегодно, количеству получающих терапию ежегодно, частоте достижения устойчивого вирусологического ответа (спектр используемых препаратов ПВТ), числу пациентов, перенесших трансплантацию печени. Для создания модели использовались эпидемиологические данные регионального сегмента «Регистра больных вирусными гепатитами» Пермского края. Расчетное число инфицированных ВГС в Пермском крае согласно ранее опубликованным данным составляет 4,1% от населения региона [20], или около 55 тыс. человек, тогда как расчетное число диагностированных пациентов – всего порядка 24 тыс. человек [21], что составляет менее половины всех пациентов (по оценке экспертов региона и данным Роспотребнадзора).

При помощи моделирования была проведена оценка развития ситуации с ВГС-инфекцией в Пермском крае в случае сохранения существующего подхода к диагностике и лечению ХГС («Базовый сценарий» – лечение будут получать 330 пациентов в год), а также рассчитаны параметры, необходимые для реализации стратегии ВОЗ в регионе. В «Сценарии ВОЗ» в основном проводилась оценка того, какие ресурсы необходимы для достижения целей Глобальной стратегии сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 гг. (целевые показатели ВОЗ к 2030 г.: 90% пациентов диагностировано; снижение числа новых случаев инфекций на 90%; снижение смертности в исходе болезни печени на 65%) [3] и какие показатели могут быть достигнуты в Пермском крае к 2030 г. Для Пермского края также были рассмотрены несколько собственных сценариев («Сценарии № 1, № 2 и № 3»). При моделировании собственных сценариев исходили из региональной специфики, учитывая объем коечного фонда, количество специалистов, финансовые ограничения и т. д.

В рамках оценки проведенных к настоящему моменту мероприятий по расширению охвата ПВТ пациентов с ХГС в регионе проведен ретроспективный анализ данных реальной клинической практики. Анализ включал оценку эффективности различных режимов ПВТ ПППД у 1041 пациента с подтвержденным диагнозом ХГС, получавших терапию ПППД в 2020–2024 гг. в медицинских учреждениях Пермского края.

Для оценки фактической эффективности ПВТ ХГС у взрослых пациентов в Пермском крае в условиях реальной клинической практики был проведен одноцентровой когортный ретроспективный описательный анализ базы данных Пермского краевого гепатологического центра. База данных формировалась врачами центра самостоятельно в ходе терапии пациентов.

Критерии включения: в анализ включены данные пациентов в возрасте ≥ 18 лет с подтвержденным диагнозом ХГС, получавших ПВТ ПППД в медицинских учреждениях Пермского края в период с 2020 по 2024 гг., независимо от ГТ, при стадии фиброза печени F0–F4 (класс А по Чайлд-Пью), достигших или не достигших устойчивого вирусологического ответа.

Критерия исключения: в анализ не включали данные пациентов с декомпенсированным ЦП (класс B, С по Чайлд-Пью). Пациенты, у которых отсутствовали данные о результатах определения рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) через 12 недель после окончания ПВТ также исключались из анализа.

Режимы ПВТ включали: велпатасвир + софосбувир, 100 + 400 мг/сут в течение 12 недель (ВЕЛ/СОФ); глекапревир + пибрентасвир, 100 + 40 мг/сут, преимущественно в течение 8 недель (ГЛЕ/ПИБ); гразопревир + элбасвир, 100 + 50 мг/сут в течение 8–12 недель (ГРА/ЭЛБ); омбитасвир + паритапревир + ритонавир, 12,5 + 75 + 50 мг/сут и дасабувир 250 мг/сут, с/без применения рибавирина в течение 12 недель (ОМБ+ПАР/р+ДАС); софосбувир + даклатасвир, 400 + 60 мг/сут с/без применения рибавирина в течение 12 недель (СОФ+ДАК). У пациентов определяли генотип (ГТ) ВГС, а также стадию фиброза печени с использованием шкалы METAVIR (meta-analysis of histological data in viral hepatitis), где F0 – отсутствие фиброза, F1 – легкий фиброз, F2 – умеренный фиброз, F3 – выраженный фиброз, F4 – цирроз.

Эффективность режимов ПВТ оценивалась как достижение устойчивого вирусологического ответа, который характеризуется отсутствием РНК ВГС в крови через 12 недель после окончания терапии (УВО12), в зависимости от схемы терапии, ГТ и стадии фиброза печени.

Методы регистрации исходов

Демографические, клинические характеристики пациентов, данные о результатах лабораторных исследований получены из электронной базы данных учреждений здравоохранения Пермского края, собранной самостоятельно специалистами здравоохранения в лечебно-профилактических учреждениях.

Этическая экспертиза

Протокол анализа данных рассмотрен на заседании Локального этического комитета ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая инфекционная больница» (протокол № 1 от 15.01.2025). Вынесено решение, что необходимости в проведении экспертизы нет, поскольку проводимый анализ носит ретроспективный характер, данные пациентов обезличены и им не нужно было подписывать добровольное информированное согласие.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных статистических программ R (R: A language and environment for statistical computing. R Core Team. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/) версии 4.2.2. Статистическая обработка количественных показателей выполнена с применением дисперсионного анализа или критерия Краскела-Уоллиса. Для дихотомических (бинарных) переменных применялась поправка Йетса (поправка на непрерывность). Двусторонний вариант точного критерия Фишера использовался, если в любой из ячеек таблицы сопряженности ожидаемые частоты не превышали 5. Данный анализ имел целью описать эффективность отдельных режимов без сравнения их между собой.

Результаты

Результаты моделирования

Заболеваемость ХГС в Пермском крае на протяжении последнего десятилетия имела разную интенсивность, при этом наиболее высокие показатели зафиксированы в 2013–2016 гг. (рис. 1). С 2020 г. наблюдается тенденция к снижению показателей заболеваемости ХГС как в целом по стране, так и в Пермском крае.

Для этого в Пермском крае обеспечивается реализация всех мероприятий, направленных на борьбу с гепатитом С, и минимизацию рисков распространения данного заболевания, которые предусмотрены Распоряжением Правительства РФ от 2 ноября 2022 г. № 3306-р. Скрининг на гепатит С проводится по показаниям во всех медицинских организациях края, оказывающих первичную медико-санитарную помощь. Диагностика инфицирования ВГС выполняется за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС). Для оценки степени фиброза печени пациентам за счет средств ОМС проводится транзиентная эластография печени.

ПВТ пациентов с ХГС в Пермском крае осуществляется за счет четырех источников финансирования: регионального финансирования, ОМС, льготного лекарственного обеспечения (ЛЛО) и федерального софинансирования. С 2018 г. в дневном стационаре ГБУЗ «Пермская краевая клиническая инфекционная больница» проводится ПВТ пациентам с ХГС в рамках ОМС. Кроме того, на базе поликлиники инфекционной больницы осуществляется ПВТ за счет регионального бюджета и, с 2024 г., федерального софинансирования. С 2025 г. с целью децентрализации медицинской помощи в рамках реализации Плана мероприятий по борьбе с ХГС на территории Пермского края в период до 2030 г. (утвержден Заместителем Председателя Правительства Пермского края 9 марта 2023 г.) для обеспечения доступности медицинской помощи организовано проведение ПВТ в условиях дневного стационара в ряде медицинских организаций края в четырех межрайонных центрах.

Осуществление дополнительных мероприятий по профилактике ХГС, в частности образовательных мероприятий, круглых столов (3–4 раза в год), а также краевых конференций для врачей с освещением темы гепатитов, позволит снизить заболеваемость и смертность в результате инфекции, вызываемой ВГС, в регионе. В целях повышения информированности населения о гепатите С проводятся выступления в средствах массовой информации (телевидение, радио, интернет-ресурсы, веб-сайт Министерства здравоохранения Пермского края).

При реализации базового сценария с 2023 по 2030 гг. лечение будут ежегодно получать 330 пациентов с ХГС в возрасте от 15 до 79 лет, а число впервые диагностированных случаев ВГС-инфекции составит 560 человек в год. В рамках сценария предполагается лечение пациентов со стадией фиброза F3 и выше. При этом сценарии ожидается увеличение общего числа инфицированных (с 57 680 в 2023 г. до 61 180 тыс. в 2030 г.), рост смертности, связанной с поражением печени (со 107 случаев в 2023 г. до 108 в 2030 г.), уменьшение числа больных декомпенсированным циррозом (с 294 в 2023 г. до 293 в 2030 г.) и рост случаев развития ГЦК (с 91 в 2023 г. до 99 в 2030 г.). Таким образом, при сохранении текущего подхода к диагностике и терапии ХГС (количество ежегодно получающих лечение пациентов на уровне 2023 г.) общее число пациентов с ХГС в Пермском крае продолжит расти. То есть реализация базового сценария не приведет к уменьшению бремени ХГС в Пермском крае к 2030 г., и можно ожидать увеличения нагрузки на систему здравоохранения в целом в связи с увеличением количества пациентов с хроническими формами болезни с продвинутыми стадиями фиброза и ГЦК.

Реализация сценария ВОЗ в Пермском крае подразумевает постепенное увеличение количества впервые диагностированных пациентов до 7 330 человек в год и количества пациентов, получающих ПВТ ежегодно, до 1 310 человек в год, что позволит снизить количество новых случаев ХГС до 310 случаев в год. В рамках сценария предполагается лечение пациентов в возрасте от 15 до 79 лет со стадией фиброза F3 и выше. При реализации сценария ВОЗ к 2030 г. связанная с ХГС смертность будет снижена на 65%, общее число больных ХГС с ГЦК – на 65%, общее число пациентов с декомпенсированным циррозом – на 66%. Кроме того, благодаря применению данной стратегии число случаев инфицирования ВГС будет снижено на 12 860 в период с 2023 по 2030 г., а общее количество инфицированных ВГС будет снижено на 14 437 или 24% к 2030 г.

В Пермском крае были рассмотрены следующие собственные сценарии:

• сценарий № 1 (не описан далее, поскольку наименее применим к реальной ситуации в связи с малым влиянием на конечные эпидемиологические показатели): увеличение с 2024 г. количества пациентов, получающих ПВТ ежегодно, до 1 100 человек; постепенное снятие ограничений по стадии фиброза для лечения пациентов;
• сценарий № 2: увеличение с 2024 г. количества пациентов, получающих ПВТ ежегодно, до 2 500 человек; постепенное снятие ограничений по стадии фиброза для лечения пациентов;
• сценарий № 3: достижение полной элиминации гепатита С на территории региона; лечение пациентов без ограничений по стадии фиброза.

При реализации сценария № 2 количество пациентов с ХГС в возрасте от 15 до 79 лет, получающих ПВТ ежегодно, с 2024 г. увеличится с 330 до 2 500 человек в год, а число впервые диагностированных случаев ВГС-инфекции постепенно увеличится с 560 (в 2023 г.) до 980 человек в год (в 2030 г.). В рамках сценария предполагается постепенное снятие ограничений по стадии фиброза, и к 2028 г. лечение будут получать пациенты со стадией фиброза F0 и выше. При этом сценарии ожидается уменьшение общего числа инфицированных (с 57 680 в 2023 г. до 44 030 тыс. в 2030 г.), снижение смертности, связанной с поражением печени (со 107 случаев в 2023 г. до 49 в 2030 г.), уменьшение числа больных декомпенсированным циррозом (с 294 в 2023 г. до 133 в 2030 г.) и случаев развития ГЦК (с 91 в 2023 г. до 50 в 2030 г.). Таким образом, к 2030 г. связанная с ХГС смертность будет снижена на 54%, общее число больных ХГС с ГЦК – на 49%, а общее число пациентов с декомпенсированным циррозом – на 55%. Число новых случаев инфицирования будет снижено на 5 221 в период с 2023 по 2030 г., а общее количество инфицированных ВГС будет снижено на 17 149 или 28% к 2030 г. Данный сценарий, основанный на увеличении количества пролеченных пациентов до 2 500 человек в год, представляется наиболее реалистичным с учетом проводимых в регионе мероприятий по профилактике и лечению ХГС, совершенствования системы диспансерного наблюдения пациентов с ХГС, повышения доступности всех методов диагностики ХГС и ПВТ с использованием современных ПППД за счет различных источников финансирования.

Реализация сценария № 3 (полная элиминация гепатита С на территории региона) подразумевает постепенное увеличение количества впервые диагностированных пациентов до 10 130 человек в год и количества пациентов, получающих ПВТ ежегодно, до 9 300 человек в год, что позволит снизить заболеваемость ХГС до 20 случаев в год. В рамках сценария предполагается лечение пациентов без ограничений по стадии фиброза в возрасте от 15 до 79 лет и постепенным увеличением возрастного диапазона до 0–85+ лет к 2028 г. Использование сценария 3 позволит к 2030 г. снизить связанную с ХГС смертность, общее число больных ХГС с ГЦК и общее число пациентов с декомпенсированным циррозом – на 100% (в каждом случае). Кроме того, благодаря применению данной стратегии число случаев инфицирования ВГС будет снижено на 15 131 в период с 2023 по 2030 г., а общее количество инфицированных ВГС будет снижено на 60 141 или 98% к 2030 г.

Доступность ПВТ для пациентов с ХГС в Пермском крае [22], как и в целом в РФ [23], до 2023 г. оставалась низкой, но с 2024 г. существенно увеличилась. В регионе в 2023 г. было пролечено 330 пациентов (38 – по программе ЛЛО, 289 – за счет регионального финансирования, 3 – за счет средств ОМС), в 2024 г. – приблизительно 2 900 пациентов (593 – за счет федерального финансирования, 237 – за счет средств ОМС, около 2 000 – за счет регионального финансирования, около 100 – по программе ЛЛО). В 2025 г. лечение получат приблизительно 3 100 пациентов (503 – за счет федерального финансирования, около 600 – за счет средств ОМС, около 2 000 – за счет регионального финансирования).

Таким образом, согласно результатам моделирования, при реализации сценариев, отличных от базового, возможно снижение показателей смертности от ХГС, общего числа пациентов с ГЦК и декомпенсированным ЦП, а также снижение количества новых случаев инфицирования. Проведение дополнительных мероприятий, направленных на борьбу с гепатитом С (повышение осведомленности населения, усиление скрининга, вовлечение врачей неинфекционных специальностей в маршрутизацию пациентов с ХГС), позволит значительно снизить заболеваемость и смертность от заболевания печени. Для реализации сценариев модели требуется расширение доступа пациентов с ХГС к терапии ПППД.

Учитывая, что результативность моделируемых сценариев неотделима от эффективности ПВТ в реальной клинической практике, следующим этапом стало изучение фактической эффективности применяемых режимов ПВТ у пациентов с ХГС в Пермском крае.

Результаты анализа эффективности противовирусной терапии

Характеристики выборки

В общей сложности в ретроспективный анализ были включены данные 1041 пациента с ХГС, получавших и завершивших терапию режимами ПППД, данные о достижении УВО12 которых были доступны для анализа. Популяцию составили 32,82% мужчин и 67,18% женщин (для 2 пациентов пол не указан) со средним возрастом (± стандартное отклонение) пациентов (n = 1037) 51,79 ± 13,21 лет. Наиболее часто применяли режимы ГРА/ЭЛБ – у 28,15% пациентов, режим ВЕЛ/СОФ без добавления рибавирина – 26,22%, режим СОФ+ДАК без рибавирина – 23,54% (табл. 1). По данным генотипирования (n = 1039), результаты которого также представлены в табл. 1, наиболее частыми ГТ ВГС в исследуемой популяции были  субтип 1b (45,24%), ГТ 3 (31,57%), ГТ 2 (9,53%) и субтип 1а (9,05%). У большинства пациентов был выявлен фиброз печени стадии F3 (35,19%) или ЦП (35,48%), реже определяли легкий фиброз (F1) – в 21,35% случаев или умеренный фиброз печени (F2) – 7,98% случаев. При подгрупповом сравнении медиана возраста у пациентов в группе терапии СОФ+ДАК была выше, чем аналогичный показатель у пациентов в других группах, преобладание женщин в подгруппах отмечено для всех режимов терапии (табл. 1).

Среди пациентов, получавших пангенотипные режимы ПВТ, режим ВЕЛ/СОФ чаще назначался пациентам с ГТ 3 (около 65%), тогда как среди пациентов на терапии СОФ+ДАК преобладали лица с ГТ 1 (около 50%), распределение пациентов по ГТ в группе ГЛЕ/ПИБ было более равномерным. При этом в группах терапии ВЕЛ/СОФ и СОФ+ДАК преобладали пациенты с продвинутыми стадиями фиброза и циррозом печени (F3–F4) – 95 и 92% соответственно. Терапию ГЛЕ/ПИБ получали пациенты преимущественно с начальными стадиями фиброза печени (F1–F2) – 56% (табл. 1).

Основные результаты анализа

Среди 1041 пролеченных пациентов общая эффективность ПВТ ХГС составила 97,98% (1020/1041). На фоне терапии ПППД элиминация РНК ВГС не была достигнута в 2,02% (21/1041) случаев, что соответствует ранее опубликованным данным отечественных исследований [17, 22], при этом сохранение виремии на фоне проводимой ПВТ чаще регистрировали у лиц с продвинутыми стадиями фиброза и ЦП (F3–F4) – около 76% (16/21) случаев. В анализируемой популяции пациентов была установлена высокая эффективность терапии для большинства режимов ПВТ: для ГРА/ЭЛБ – 98,63% (289/293), ГЛЕ/ПИБ – 98,47% (193/196), ВЕЛ/СОФ – 98,17% (268/273), СОФ+ДАК – 97,96% (240/245). На фоне применения режима ОМБ+ПАР/р+ДАС УВО12 был достигнут только в 88,24% (30/34) случаев. Эффективность пангенотипных режимов ВЕЛ/СОФ, ГЛЕ/ПИБ и СОФ+ДАК была высокой независимо от ГТ ВГС (> 96%) и стадии фиброза печени (> 97%).

Эффективность терапии в зависимости от режима ПППД (без сравнения режимов между собой)

Суммарная эффективность режима ВЕЛ/СОФ без добавления рибавирина при длительности терапии 12 недель составила 98%. Эффективность терапии была высокой независимо от ГТ ВГС (частота достижения УВО12 при ГТ1 – 98,41%, при ГТ2 – 100%, при ГТ3 – 97,75%) и стадии фиброза печени (частота достижения УВО12 при F1 или F2 – 100%, при F3 – 97,73%, при F4 (ЦП) – 98,25%), рис. 2.

Стоит отметить, что доля пациентов с продвинутыми стадиями фиброза и ЦП в группе ВЕЛ/СОФ преобладала. В подгруппе пациентов с ГТ 3 на фоне применения режима ВЕЛ/СОФ в течение 12 недель установлена 100% эффективность лечения при ранних стадиях фиброза печени: у 7/7 пациентов при стадии фиброза F1, у 2/2 пациентов при стадии фиброза F2. При наличии выраженного фиброза печени (F3) и ЦП частота достижения УВО12 также была высокой и составила 96,83 (61/63) и 98,11% (104/106) соответственно. У пациентов с ГТ 3 и ЦП режим ВЕЛ/СОФ применялся без добавления рибавирина.

Для режима ГЛЕ/ПИБ общая эффективность при длительности терапии 8–12 недель составила 98%. Эффективность терапии была высокой у пациентов во всех подгруппах: частота достижения УВО12 при ГТ1 равнялась 98,77%, при ГТ2 – 96,43%, при ГТ3 – 98,78%. Достижение УВО12 у пациентов с F1 зарегистрировали в 98,77%, при F2 или F4 (ЦП) – в 100%, при F3 – в 97,14% случаев (см. рис. 3). Большинство пациентов в данной группе терапии имели начальные стадии фиброза печени, численность подгрупп пациентов с выраженным фиброзом печени (F3) или ЦП составила всего 85 человек.

Общая эффективность режима СОФ+ДАК без добавления рибавирина при длительности терапии 12 недель равнялась 98%. Высокую эффективность терапии отмечали и в анализируемых подгруппах. Так, частота достижения УВО12 при ГТ1 составила 97,52%, при ГТ2 – 98%, при ГТ3 – 98,53%. Среди пациентов со стадией фиброза печени F1 или F2 частота достижения УВО12 равнялась 100%, при F3 – 98,92%, при F4 (ЦП) – 96,97% (см. рис. 4). Пропорция пациентов с продвинутыми стадиями фиброза печени и ЦП в этой группе терапии также преобладала. Высокая эффективность пангенотипного режима СОФ+ДАК без добавления рибавирина отмечалась после 12-недельного курса терапии среди пациентов с ГТ 3 и выраженным фиброзом печени (F3) – 97,14% (34/35), у пациентов с ГТ 3 и ЦП УВО12 был достигнут в 100% (19/19) случаев.

Обсуждение

Резюме основного результата работы

По результатам моделирования установлено, что реализация активных сценариев ведения пациентов с ХГС в Пермском крае, отличных от базового, позволяет существенно снизить показатели смертности от ХГС, число пациентов с ГЦК и декомпенсированным ЦП, а также сократить число новых случаев инфицирования. Наиболее реалистичным для региона представляется сценарий увеличения количества получающих терапию пациентов до 2500 человек в год с постепенным снятием ограничений по стадии фиброза печени. На основании результатов анализа данных реальной клинической практики подтверждена высокая эффективность пангенотипных режимов ПППД независимо от ГТ вируса и стадии фиброза печени, в том числе у пациентов с ГТ 3 и ЦП. Таким образом, результаты моделирования находят свое практическое обоснование в имеющихся данных реальной клинической практики.

Обсуждение основного результата работы

Результаты моделирования как инструмента повышения доступа пациентов к терапии ХГС имеют важное значение для снижения заболеваемости ХГС. Наиболее реалистичным сценарием по элиминации гепатита С в Пермском крае, который хорошо укладывается в текущую организацию медицинской помощи пациентам с ХГС в регионе, по данным проведенного математического моделирования представляется сценарий, основанный на увеличении с 2024 г. количества пациентов, получающих ПВТ, до 2500 человек в год и постепенном снятии ограничений по стадии фиброза с ожиданием, что к 2028 г. лечение будут получать пациенты со стадией фиброза F0 и выше. Это согласуется с выводами, сделанными в других российских работах о том, что значительное уменьшение социально-экономического бремени ХГС возможно при увеличении охвата пациентов ПВТ с использованием высокоэффективных ПППД [20]. Кроме того, параллельно должны быть усилены меры, направленные на скрининг и повышение доступности диагностики ВГС-инфекции, что наиболее рационально как по финансовым затратам, так и по влиянию на эпидемиологические показатели по ХГС к 2030 г. [10]. Мероприятия для увеличения охвата населения скринингом на инфицирование ВГС также активно реализуются в медицинских организациях Пермского края.

Проведенный анализ данных реальной клинической практики по терапии пациентов с ХГС в медицинских организациях Пермского края позволяет подкрепить успешность развития регионального сценария по элиминации гепатита С, полученного по результатам математического моделирования и соответствующего глобальной парадигме элиминации ВГС [24]. В настоящем исследовании общая эффективность ПВТ, проводимой в период 2020–2024 гг., составила 97,98%, при этом пангенотипные режимы ПВТ обеспечивали высокие показатели УВО12 независимо от генотипа вируса и стадии фиброза. Согласно международным и отечественным руководствам по лечению ХГС, в настоящее время пангенотипные противовирусные препараты являются одним из основных эффективных методов элиминации ВГС. Такие комбинации как ГЛЕ/ПИБ, ВЕЛ/СОФ могут быть назначены пациентам без предварительного генотипирования, что позволяет раньше начать лечение [2, 11, 25].

Полученные результаты, несмотря на региональный характер исследования, представляют ценность не только для регионального уровня, но и для других субъектов РФ. Популяция пациентов с ХГС в исследовании характеризуется типичным для территории РФ распределением генотипов вируса (преобладание субтипа 1b и ГТ 3) [22, 26, 27], что позволяет рассматривать полученные данные как отражающие общие для страны эпидемиологические особенности. Соответственно, выявленные закономерности в эффективности пангенотипных режимов ПППД могут быть полезны для оценки перспектив ПВТ ХГС и в других регионах страны. Учитывая высокую распространенность ГТ 1 и 3 у пациентов с ХГС, проживающих в РФ, а также установленную высокую эффективность пангенотипных режимов (> 97%), применение описанных схем терапии представляет собой оптимальную стратегию для достижения высоких показателей эффективности терапии независимо от стадии фиброза печени. Эффективность пангенотипных схем ПВТ также была высокой при лечении пациентов с менее распространенными в популяции ГТ – 2 и 4, достигая 96–100%.

Основанием для широкого практического использования результатов настоящего исследования также является единообразие клинических рекомендаций и доступных режимов ПВТ ХГС на территории РФ, обеспечивающее сопоставимость подходов к лечению вне зависимости от региона. При этом организационные различия (охват скринингом, объем финансирования терапевтических программ и др.) в регионах страны, в том числе в доступности терапии [28], могут влиять на темпы улучшения эпидемиологических показателей, но не меняют основных выводов исследования о высокой эффективности пангенотипных ПППД и значимости расширения охвата лечением пациентов с ХГС.

Особый интерес представляет эффективность ПВТ у пациентов с ГТ 3, который в большей степени ассоциирован с неудачей лечения по сравнению с другими ГТ, а также с повышенным риском прогрессирования фиброза печени или развития ГЦК [29, 30]. В настоящем анализе среди пациентов с ЦП, инфицированных ГТ 3,  эффективность терапии достигала 100% для режимов ГЛЕ/ПИБ и СОФ+ДАК без добавления рибавирина, 98,11% для режима ВЕЛ/СОФ без добавления рибавирина. При выраженном фиброзе печени (F3) и ГТ 3 эффективность пангенотипных режимов ПВТ была сопоставимо высокой (95–97%), что согласуется с ранее полученными данными по Пермскому краю, где софосбувир-содержащие режимы ПВТ демонстрировали 100% эффективность у пациентов с ГТ 3 и F3 стадией фиброза печени или компенсированным ЦП [22].

Результаты российских исследований по эффективности режима ВЕЛ/СОФ без добавления рибавирина также согласуются с данными крупномасштабных международных исследований [12, 15]. В странах Европы и Северной Америки среди 1677 пациентов с ХГС с ГТ 3 общая эффективность 12-недельной терапии указанным режимом составила 98,3%, при компенсированном ЦП – 96,9%. При этом компенсированный ЦП был единственным фактором, ассоциированным с повышенным риском неудачи пангенотипной терапии [15].

Несмотря на расширение доступа к терапии ХГС пангенотипными режимами, в РФ не теряют актуальности и генотипспецифичные режимы. Назначение таких режимов требует оценки большего спектра исходных характеристик пациента, тем не менее при правильном выборе они также позволяют достичь высокой эффективности. В нашем анализе режим ГРА/ЭЛБ продемонстрировал частоту достижения УВО12 98%.

На этапе выбора режима терапии ХГС играл значение фактор доступа к ней: изначально терапия ХГС обеспечивалась за счет средств региональной программы, которая имела ограничения по стадии фиброза печени, терапию получали только пациенты с продвинутым фиброзом и компенсированным ЦП. В связи тем, что риск декомпенсации функции печени у пациентов с компенсированным ЦП в ходе терапии нельзя исключить, назначались преимущественно софосбувир-содержащие режимы, которые в отличие от режимов на основе ингибиторов протеазы, могут назначаться и при декомпенсированном ЦП. В дальнейшем происходило расширение критериев региональной программы, стала возможна терапия женщин фертильного возраста и пациентов с внепеченочными проявлениями ХГС без ограничения по стадиям фиброза. При этом стали шире назначаться режимы ГЛЕ/ПИБ и ГРА/ЭЛБ. В 2024 г. в связи со стартом Федеральной программы доступ к терапии получили пациенты с начальными стадиями фиброза преимущественно с ГТ 1b.

Ограничения анализа

Данный анализ имеет ряд ограничений. Ретроспективный дизайн его ассоциирован с отсутствием ряда данных (данных о ГТ или стадии фиброза печени), что может быть обусловлено различиями стандартов ведения документации в медицинских учреждениях и процедур рутинной клинической практики.

К ограничениям анализа также можно отнести отсутствие в выборке пациентов с декомпенсированным ЦП – высокая эффективность ПВТ пангенотипными режимами была установлена только для подгруппы пациентов с компенсированным ЦП. Данное ограничение является умеренным, поскольку терапия при декомпенсации ЦП включает иные схемы и подходы, что снижает вероятность существенного искажения результатов, однако требует осторожности при экстраполяции результатов на общую популяцию пациентов с ХГС.

При интерпретации полученных результатов также необходимо учитывать гетерогенность характеристик пациентов в подгруппах, в частности, неоднородное распределение пациентов в подгруппах в зависимости от стадии фиброза печени – схему ВЕЛ/СОФ или СОФ+ДАК назначали преимущественно (> 90%) пациентам с поздними стадиями фиброза печени и ЦП (F3–F4), тогда как в группе терапии ГЛЕ/ПИБ у более 50% пациентов были диагностированы ранние стадии фиброза печени (F1–F2). Учитывая не сравнительный дизайн анализа, выявленные различия в характеристиках пациентов (стадии фиброза) в зависимости от режима ПВТ не позволяют делать выводы об относительной эффективности режимов. Полученные результаты следует интерпретировать как отражение реальной клинической практики, где выбор режима ПВТ обусловлен индивидуальными клиническими характеристиками пациента.

Малая численность пациентов в некоторых подгруппах (например, только 6 пациентам с ГТ 3 и ЦП назначали схему ГЛЕ/ПИБ) ограничивает надежность выводов, анализ был сфокусирован на подгруппах с достаточным числом наблюдений. Гетерогенность описанного распределения пациентов отражает наличие в клинической практике дифференциации терапевтических подходов к лечению ХГС, основанной на стадии фиброза и функции печени. Также необходимо учитывать, что отбор пациентов для терапии ХГС с использованием различных режимов ПВТ проводился на основании имеющихся ограничений критериев, установленных источниками финансирования в период 2020–2024 гг.

Заключение

Проведенное моделирование эпидемической ситуации по ХГС, а также анализ данных реальной клинической практики по терапии пациентов с ХГС в Пермском крае указывают на потенциальное достижение глобальной цели по элиминации ХГС в регионе, что напрямую связано с применением эффективных режимов ПВТ ПППД в медицинских организациях края.

Дополнительная информация

Вклад авторов

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение анализа и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределен следующим образом: Масалев В. В. – консультативная помощь, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка, написание текста и редактирование статьи; Якушева М. В. – курация, противовирусная терапия пациентов, консультативная помощь, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка, написание текста и редактирование статьи; Белкина Е. В. – курация, противовирусная терапия пациентов, сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; Воробьева Н.Н. – консультативная помощь, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Николенко В. В. – консультативная помощь, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи.

Благодарности

Модель, использованная в работе, разработана организацией Center for Disease Analysis (США). Детали модели были опубликованы ранее Blach et al. (2017) [18]. Публикация подготовлена при участии специалистов ООО «Статэндокс».

Этическая экспертиза

Протокол анализа данных рассмотрен на заседании Локального этического комитета ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая инфекционная больница» (протокол № 1 от 15.01.2025). Вынесено решение, что необходимости в проведении экспертизы нет, поскольку проводимый анализ носит ретроспективный характер, данные пациентов обезличены и им не нужно было подписывать добровольное информированное согласие.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Источники финансирования

Моделирование сценариев (Health Policy Model) развития эпидемической ситуации по ХГС в Пермском крае, подготовка публикации и статистический анализ данных осуществлялись при поддержке компании ООО «Гилеад Сайенсиз Раша».

Раскрытие интересов

Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Заявление об оригинальности

При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным

Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима.

Генеративный искусственный интеллект

При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

¹Распоряжение Правительства РФ от 2 ноября 2022 г. № 3306-р «О плане мероприятий по борьбе с хроническим вирусным гепатитом С на территории РФ в период до 2030 года». Режим доступа: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/405504547/ Дата обращения 24.01.2025.

Таблицы

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов, проходивших лечение хронического гепатита С в Пермском крае в 2020–2024 гг.

Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients treated for chronic hepatitis C in the Perm region in 2020–2024

Показатель	ВЕЛ/СОФ, n = 273	ГЛЕ/ПИБ, n = 196**	ГРА/ЭЛБ, n = 293	ОМБ+ПАР/р+ДАС, n = 34	СОФ+ДАК, n = 245*
Возраст, лет (медиана)	50,75 (48,00)	48,54 (45,00)	52,12 (48,00)	51,56 (48,50)	55,24 (54,00)
Пол (м/ж)	131/142	44/150	46/247	12/22	108/137
1	5 (1,83)	13 (6,63)	2 (0,68)	1 (2,94)	6 (2,47)
1а	11 (4,03)	37 (18,88)	4 (1,37)	5 (14,71)	37 (15,23)
1b	47 (17,22)	31 (15,82)	286 (97,61)	28 (82,35)	78 (32,10)
2	21 (7,69)	28 (14,29)	0 (0,00)	0 (0,00)	50 (20,58)
2 + 3	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)	1 (0,41)
3	178 (65,20)	82 (41,84)	0 (0,00)	0 (0,00)	68 (27,98)
4	2 (0,73)	2 (1,02)	0 (0,00)	0 (0,00)	1 (0,41)
не установлен	9 (3,30)	3 (1,53)	1 (0,34)	0 (0,00)	2 (0,82)
Стадия фиброза печени
F4	171 (62,64)	15 (7,69)	44 (15,02)	7 (20,59)	132 (53,88)
F3	88 (32,23)	70 (35,90)	97 (33,11)	18 (52,94)	93 (37,96)
F2	5 (1,83)	29 (14,87)	39 (13,31)	2 (5,88)	8 (3,27)
F1	9 (3,30)	81 (41,54)	113 (38,57)	7 (20,59)	12 (4,90)

Примечание: * – n = 241 для возраста, n = 243 для генотипа; ** – n = 195 для стадии фиброза печени; ВЕЛ/СОФ – велпатасвир + софосбувир; ГЛЕ/ПИБ – глекапревир + пибрентасвир; ГРА/ЭЛБ – гразопревир + элбасвир; ОМБ+ПАР/р+ДАС – омбитасвир + паритапревир + ритонавир и дасабувир с/без применения рибавирина; СОФ+ДАК – софосбувир + даклатасвир.

Note: * – n = 241 for age, n = 243 for genotype; ** – n = 195 for stage of liver fibrosis; ВЕЛ/СОФ – velpatasvir + sofosbuvir; ГЛЕ/ПИБ – glecaprevir + pibrentasvir; ГРА/ЭЛБ – grazoprevir + elbasvir; ОМБ+ПАР/р+ДАС – ombitasvir + paritaprevir + ritonavir and dasabuvir with/without ribavirin; СОФ+ДАК – sofosbuvir + daclatasvir. 

Рисунки

Рис. 1. Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С на территории Пермского края и в Российской Федерации за период 2013–2023 гг. (пациентов на 100 тыс. населения)

Fig. 1. Incidence of chronic viral hepatitis C in the Perm region and in the Russian Federation for the period 2013–2023 (patients per 100 thousand population)

Рис. 2. Эффективность режима велпатасвир + софосбувир (ВЕЛ/СОФ) у пациентов с хроническим гепатитом С в зависимости от генотипа и стадии фиброза печени по шкале METAVIR

Fig. 2. The effectiveness of the velpatasvir/sofosbuvir regimen in patients with chronic hepatitis C depending on virus genotype and the stage of liver fibrosis on the METAVIR score

Рис. 3. Эффективность режима глекапревир + пибрентасвир (ГЛЕ/ПИБ) у пациентов с хроническим гепатитом С в зависимости от генотипа и стадии фиброза печени по шкале METAVIR

Fig. 3. The effectiveness of the glecaprevir/pibrentasvir regimen in patients with chronic hepatitis C depending on virus genotype and the stage of liver fibrosis on the METAVIR score

Рис. 4. Эффективность режима софосбувир + даклатасвир (СОФ+ДАК) у пациентов с хроническим генотипом С в зависимости от генотипа и стадии фиброза печени по шкале METAVIR

Fig. 4. The effectiveness of the sofosbuvir + daclatasvir regimen in patients with chronic hepatitis C depending on virus genotype and the stage of liver fibrosis on the METAVIR score

¹Распоряжение Правительства РФ от 2 ноября 2022 г. № 3306-р «О плане мероприятий по борьбе с хроническим вирусным гепатитом С на территории РФ в период до 2030 года». Режим доступа: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/405504547/ Дата обращения 24.01.2025.

About the authors

Valery V. Masalev

Пермская краевая клиническая инфекционная больница

Author for correspondence.
Email: vmasalev@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-0726-2635
SPIN-code: 2701-3772

Врач-анестезиолог-реаниматолог

Russian Federation

Marina V. Yakusheva

Пермская краевая клиническая инфекционная больница

Email: yakusheva@kkib.ru
ORCID iD: 0009-0003-9290-6538
SPIN-code: 7086-0590

кандидат медицинский наук, врач-инфекционист

Russian Federation

Elena V. Belkina

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской федерации; Пермская краевая клиническая инфекционная больница

Email: makaroshka059@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-6822-398X
SPIN-code: 7857-0372

ассистент кафедры инфекционных болезней, врач-инфекционист

Russian Federation

Natalya N. Vorobyeva

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской федерации

Email: infect-perm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5384-5910
SPIN-code: 9064-6977

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней

Russian Federation

Vera V. Nikolenko

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской федерации

Email: vvn73@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9505-1569
SPIN-code: 9820-4399

доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней

Russian Federation

References

Supplementary files