Сенсибилизация глиобластомы к терапевтическим воздействиям путём депривации глутамина зависит от клеточного фенотипа и метаболизма

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Содержание глутамина играет важную роль в опухолевом метаболизме. Известно, что в толще солидных опухолей происходит депривация глутамина, которая влияет на рост и распространение опухоли. В работе было исследовано влияние депривации глутамина на клеточный метаболизм и чувствительность клеток глиобластомы человека U87MG и T98G к препаратам различной природы: алкилирующему цитостатику темозоломиду; цитокину TRAIL DR5-B – агонисту рецептора смерти 5 (DR5); а также GMX1778 – таргетному ингибитору фермента никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), лимитирующего биосинтез NAD. Биоинформатический анализ транскриптома показал, что клетки U87MG обладают более дифференцированным фенотипом относительно T98G, а также отличаются по профилю экспрессии генов, ассоциированных с метаболизмом глутамина. При депривации глутамина скорость роста клеток U87MG и T98G снижалась. Исходя из анализа клеточного метаболизма методом флуоресцентной время-разрешённой микроскопии (FLIM) NADH и оценки содержания лактата в среде, депривация глутамина смещала метаболический статус клеток U87MG в сторону гликолиза. Это сопровождалось повышением экспрессии маркера стволовости CD133 (проминина-1), что совокупно может свидетельствовать о дедифференцировке этих клеток. При этом повышались экспрессия рецептора DR5 и чувствительность клеток U87MG к DR5-B. Однако в клетках T98G депривация глутамина, наоборот, индуцировала сдвиг метаболизма в сторону окислительного фосфорилирования, снижение экспрессии DR5 и устойчивость к DR5-В. Эффекты ингибирования NAMPT также отличались в разных линиях и были противоположны эффектам DR5-B: при депривации глутамина клетки U87MG становились более резистентными, а T98G – более чувствительными к GMX1778. Таким образом, фенотипические и метаболические отличия между двумя клеточными линиями глиобластомы человека послужили причиной разнонаправленных метаболических изменений и контрастных ответов на воздействия различными таргетными препаратами при депривации глутамина. Эти данные следует учитывать при разработке стратегий лечения глиобластомы путём лекарственной депривации аминокислот, а также при исследовании новых потенциальных терапевтических мишеней.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. А. Исакова

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН; Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 117997, Москва; 119991, Москва

И. Н. Дружкова

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 603081, Нижний Новгород

А. М. Можеров

Приволжский исследовательский медицинский университет

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 603081, Нижний Новгород

Д. В. Мазур

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 117997, Москва

Н. В. Антипова

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 117997, Москва

К. С. Краснов

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 142290, Пущино, Московская обл.

Р. С. Фадеев

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 142290, Пущино, Московская обл.

М. Э. Гаспарян

Институт биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 117997, Москва

А. В. Яголович

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Автор, ответственный за переписку.
Email: anneyagolovich@gmail.com
Россия, 119991, Москва

Список литературы

  1. Bergström, J., Fürst, P., Norée, L. O., and Vinnars, E. (1974) Intracellular free amino acid concentration in human muscle tissue, J. Appl. Physiol., 36, 693-697, https://doi.org/10.1152/jappl.1974.36.6.693.
  2. Yang, L., Venneti, S., and Nagrath, D. (2017) Glutaminolysis: a hallmark of cancer metabolism, Annu. Rev. Biomed. Engin., 19, 163-194, https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-071516-044546.
  3. DeBerardinis, R. J., Mancuso, A., Daikhin, E., Nissim, I., Yudkoff, M., et al. (2007) Beyond aerobic glycolysis: transformed cells can engage in glutamine metabolism that exceeds the requirement for protein and nucleotide synthesis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 19345-19350, https://doi.org/10.1073/pnas.0709747104.
  4. Shanware, N. P., Bray, K., Eng, C. H., Wang, F., Follettie, M., et al. (2014) Glutamine deprivation stimulates mTOR-JNK-dependent chemokine secretion, Nat. Commun., 5, 4900, https://doi.org/10.1038/ncomms5900.
  5. Yuneva, M., Zamboni, N., Oefner, P., Sachidanandam, R., and Lazebnik, Y. (2007) Deficiency in glutamine but not glucose induces MYC-dependent apoptosis in human cells, J. Cell Biol., 178, 93-105, https://doi.org/10.1083/jcb.200703099.
  6. Pan, M., Reid, M. A., Lowman, X. H., Kulkarni, R. P., Tran, T. Q., et al. (2016) Regional glutamine deficiency in tumours promotes dedifferentiation through inhibition of histone demethylation, Nat. Cell Biol., 18, 1090-1101, https://doi.org/10.1038/ncb3410.
  7. Márquez, J., Alonso, F. J., Matés, J. M., Segura, J. A., Martín-Rufián, M., et al. (2017) Glutamine addiction in gliomas, Neurochem. Res., 42, 1735-1746, https://doi.org/10.1007/s11064-017-2212-1.
  8. Yin, H., Liu, Y., Dong, Q., Wang, H., Yan, Y., et al. (2024) The mechanism of extracellular CypB promotes glioblastoma adaptation to glutamine deprivation microenvironment, Cancer Lett., 216862, https://doi.org/10.1016/ j.canlet.2024.216862.
  9. Jia, J. L., Alshamsan, B., and Ng, T. L. (2023) Temozolomide chronotherapy in glioma: a systematic review, Curr. Oncol., 30, 1893-1902, https://doi.org/10.3390/curroncol30020147.
  10. Kuijlen, J. M., Mooij, J. J. A., Platteel, I., Hoving, E. W., Van Der Graaf, W. T., et al. (2006) TRAIL-receptor expression is an independent prognostic factor for survival in patients with a primary glioblastoma multiforme, J. Neuro Oncol., 78, 161-171, https://doi.org/10.1007/s11060-005-9081-1.
  11. Thang, M., Mellows, C., Mercer-Smith, A., Nguyen, P., and Hingtgen, S. (2023) Current approaches in enhancing TRAIL therapies in glioblastoma, Neuro Oncol. Adv., 5, vdad047, https://doi.org/10.1093/noajnl/vdad047.
  12. Galli, U., Colombo, G., Travelli, C., Tron, G. C., Genazzani, A. A., and Grolla, A. A. (2020) Recent advances in NAMPT inhibitors: a novel immunotherapic strategy, Front. Pharmacol., 11, 656, https://doi.org/10.3389/fphar. 2020.00656.
  13. Fung, M. K. L., and Chan, G. C.-F. (2017) Drug-induced amino acid deprivation as strategy for cancer therapy, J. Hematol. Oncol., 10, 144, https://doi.org/10.1186/s13045-017-0509-9.
  14. Jin, J., Byun, J.-K., Choi, Y.-K., and Park, K.-G. (2023) Targeting glutamine metabolism as a therapeutic strategy for cancer, Exp. Mol. Med., 55, 706-715, https://doi.org/10.1038/s12276-023-00971-9.
  15. Jezierzański, M., Nafalska, N., Stopyra, M., Furgoł, T., Miciak, M., et al. (2024) Temozolomide (TMZ) in the treatment of glioblastoma multiforme – a literature review and clinical outcomes, Curr. Oncol., 31, 3994-4002, https://doi.org/10.3390/curroncol31070296.
  16. Gasparian, M. E., Chernyak, B. V., Dolgikh, D. A., Yagolovich, A. V., Popova, E. N., et al. (2009) Generation of new TRAIL mutants DR5-A and DR5-B with improved selectivity to death receptor 5, Apoptosis, 14, 778-787, https://doi.org/10.1007/s10495-009-0349-3.
  17. Watson, M., Roulston, A., Bélec, L., Billot, X., Marcellus, R., Bédard, D., Bernier, C., Branchaud, S., et al. (2009) The small molecule GMX1778 is a potent inhibitor of NAD+ biosynthesis: strategy for enhanced therapy in nicotinic acid phosphoribosyltransferase 1-deficient tumors, Mol. Cell. Biol., 29, 5872-5888, https://doi.org/10.1128/MCB.00112-09.
  18. Love, M. I., Huber, W., and Anders, S. (2014) Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2, Genome Biol., 15, 550, https://doi.org/10.1186/s13059-014-0550-8.
  19. Liberzon, A., Subramanian, A., Pinchback, R., Thorvaldsdóttir, H., Tamayo, P., and Mesirov, J. P. (2011) Molecular signatures database (MSigDB) 3.0, Bioinformatics, 27, 1739-1740, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr260.
  20. Fang, Z., Liu, X., and Peltz, G. (2023) GSEApy: a comprehensive package for performing gene set enrichment analysis in Python, Bioinformatics, 39, btac757, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btac757.
  21. Ashburner, M., Ball, C. A., Blake, J. A., Botstein, D., Butler, H., et al. (2000) Gene Ontology: tool for the unification of biology, Nat. Genet., 25, 25-29, https://doi.org/10.1038/75556.
  22. Kanehisa, M. (2000) KEGG: Kyoto encyclopedia of genes and genomes, Nucleic Acids Res., 28, 27-30, https:// doi.org/10.1093/nar/28.1.27.
  23. Gillespie, M., Jassal, B., Stephan, R., Milacic, M., Rothfels, K., et al. (2022) The reactome pathway knowledgebase 2022, Nucleic Acids Res., 50, D687-D692, https://doi.org/10.1093/nar/gkab1028.
  24. Martens, M., Ammar, A., Riutta, A., Waagmeester, A., Slenter, D. N., et al. (2021) WikiPathways: connecting communities, Nucleic Acids Res., 49, D613-D621, https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1024.
  25. Schaefer, C. F., Anthony, K., Krupa, S., Buchoff, J., Day, M., et al. (2009) PID: the pathway interaction database, Nucleic Acids Res., 37, D674-D679, https://doi.org/10.1093/nar/gkn653.
  26. Xie, X., Lu, J., Kulbokas, E. J., Golub, T. R., Mootha, V., et al. (2005) Systematic discovery of regulatory motifs in human promoters and 3′ UTRs by comparison of several mammals, Nature, 434, 338-345, https://doi.org/10.1038/nature03441.
  27. Benjamini, Y., and Hochberg, Y. (1995) Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing, J. R. Stat. Soc. Ser. B (Methodological), 57, 289-300, https://doi.org/10.1111/j.2517-6161. 1995.tb02031.x.
  28. Yagolovich, A. V., Artykov, A. A., Dolgikh, D. A., Kirpichnikov, M. P., and Gasparian, M. E. (2019) A new efficient method for production of recombinant antitumor cytokine TRAIL and its receptor-selective variant DR5-B, Biochemistry (Moscow), 84, 627-636, https://doi.org/10.1134/S0006297919060051.
  29. Suárez-Álvarez, B., Rodriguez, R. M., Calvanese, V., Blanco-Gelaz, M. A., Suhr, S. T., et al. (2010) Epigenetic mechanisms regulate MHC and antigen processing molecules in human embryonic and induced pluripotent stem cells, PLoS One, 5, e10192, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0010192.
  30. Vagaska, B., New, S. E. P., Alvarez-Gonzalez, C., D’Acquisto, F., Gomez, S. G., et al. (2016) MHC-class-II are expressed in a subpopulation of human neural stem cells in vitro in an IFNγ-independent fashion and during development, Sci. Rep., 6, 24251, https://doi.org/10.1038/srep24251.
  31. Liu, R., Zeng, L.-W., Li, H.-F., Shi, J.-G., Zhong, B., et al. (2023) PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity, Cell Res., 33, 923-939, https://doi.org/10.1038/s41422-023-00890-4.
  32. Yoo, H. C., Yu, Y. C., Sung, Y., and Han, J. M. (2020) Glutamine reliance in cell metabolism, Exp. Mol. Med., 52, 1496-1516, https://doi.org/10.1038/s12276-020-00504-8.
  33. Yang, S., Hwang, S., Kim, M., Seo, S. B., Lee, J.-H., et al. (2018) Mitochondrial glutamine metabolism via GOT2 supports pancreatic cancer growth through senescence inhibition, Cell Death Dis., 9, 55, https://doi.org/10.1038/s41419-017-0089-1.
  34. Li, Y., Bie, J., Song, C., Liu, M., and Luo, J. (2021) PYCR, a key enzyme in proline metabolism, functions in tumorigenesis, Amino Acids, 53, 1841-1850, https://doi.org/10.1007/s00726-021-03047-y.
  35. Lodder-Gadaczek, J., Becker, I., Gieselmann, V., Wang-Eckhardt, L., and Eckhardt, M. (2011) N-acetylaspartylglutamate synthetase II synthesizes N-acetylaspartylglutamylglutamate, J. Biol. Chem., 286, 16693-16706, https:// doi.org/10.1074/jbc.M111.230136.
  36. Dranoff, G., Elion, G. B., Friedman, H. S., Campbell, G. L., and Bigner, D. D. (1985) Influence of glutamine on the growth of human glioma and medulloblastoma in culture, Cancer Res., 45, 4077-4081.
  37. Lengauer, F., Geisslinger, F., Gabriel, A., Von Schwarzenberg, K., Vollmar, A. M., et al. (2023) A metabolic shift toward glycolysis enables cancer cells to maintain survival upon concomitant glutamine deprivation and V-ATPase inhibition, Front. Nutr., 10, 1124678, https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1124678.
  38. Blacker, T. S., and Duchen, M. R. (2016) Investigating mitochondrial redox state using NADH and NADPH autofluorescence, Free Radic. Biol. Med., 100, 53-65, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.010.
  39. Kolenc, O. I., and Quinn, K. P. (2019) Evaluating cell metabolism through autofluorescence imaging of NAD(P)H and FAD, Antioxid. Redox Signal., 30, 875-889, https://doi.org/10.1089/ars.2017.7451.
  40. Skala, M. C., Riching, K. M., Bird, D. K., Gendron-Fitzpatrick, A., Eickhoff, J., Eliceiri, K. W., Keely, P. J., and Ramanujam, N. (2007) In vivo multiphoton fluorescence lifetime imaging of protein-bound and free nicotinamide adenine dinucleotide in normal and precancerous epithelia, J. Biomed. Optics, 12, 024014, https:// doi.org/10.1117/1.2717503.
  41. Song, A., Zhao, N., Hilpert, D. C., Perry, C., Baur, J. A., et al. (2024) Visualizing subcellular changes in the NAD(H) pool size versus redox state using fluorescence lifetime imaging microscopy of NADH, Commun. Biol., 7, 428, https://doi.org/10.1038/s42003-024-06123-7.
  42. Kim, J. H., Lee, J., Im, S. S., Kim, B., Kim, E.-Y., et al. (2024) Glutamine-mediated epigenetic regulation of cFLIP underlies resistance to TRAIL in pancreatic cancer, Exp. Mol. Med., 56, 1013-1026, https://doi.org/10.1038/ s12276-024-01231-0.
  43. Li, P., Zhou, C., Xu, L., and Xiao, H. (2013) Hypoxia enhances stemness of cancer stem cells in glioblastoma: an in vitro study, Int. J. Med. Sci., 10, 399-407, https://doi.org/10.7150/ijms.5407.
  44. Larionova, T. D., Bastola, S., Aksinina, T. E., Anufrieva, K. S., Wang, J., et al. (2022) Alternative RNA splicing modulates ribosomal composition and determines the spatial phenotype of glioblastoma cells, Nat. Cell Biol., 24, 1541-1557, https://doi.org/10.1038/s41556-022-00994-w.
  45. Najafi, M., Farhood, B., and Mortezaee, K. (2019) Cancer stem cells (CSCs) in cancer progression and therapy, J. Cell. Physiol., 234, 8381-8395, https://doi.org/10.1002/jcp.27740.
  46. Li, B., Cao, Y., Meng, G., Qian, L., Xu, T., et al. (2019) Targeting glutaminase 1 attenuates stemness properties in hepatocellular carcinoma by increasing reactive oxygen species and suppressing Wnt/beta-catenin pathway, EBioMedicine, 39, 239-254, https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.11.063.
  47. Li, D., Fu, Z., Chen, R., Zhao, X., Zhou, Y., et al. (2015) Inhibition of glutamine metabolism counteracts pancreatic cancer stem cell features and sensitizes cells to radiotherapy, Oncotarget, 6, 31151-31163, https://doi.org/10.18632/oncotarget.5150.
  48. Prasad, P., Ghosh, S., and Roy, S. S. (2021) Glutamine deficiency promotes stemness and chemoresistance in tumor cells through DRP1-induced mitochondrial fragmentation, Cell. Mol. Life Sci., 78, 4821-4845, https:// doi.org/10.1007/s00018-021-03818-6.
  49. Tardito, S., Oudin, A., Ahmed, S. U., Fack, F., Keunen, O., et al. (2015) Glutamine synthetase activity fuels nucleotide biosynthesis and supports growth of glutamine-restricted glioblastoma, Nat. Cell Biol., 17, 1556-1568, https://doi.org/10.1038/ncb3272.
  50. Wang, L., Han, Y., Gu, Z., Han, M., Hu, C., et al. (2023) Boosting the therapy of glutamine-addiction glioblastoma by combining glutamine metabolism therapy with photo-enhanced chemodynamic therapy, Biomater. Sci., 11, 6252-6266, https://doi.org/10.1039/D3BM00897E.
  51. Wang, Q., Wu, M., Li, H., Rao, X., Ao, L., et al. (2022) Therapeutic targeting of glutamate dehydrogenase 1 that links metabolic reprogramming and Snail-mediated epithelial-mesenchymal transition in drug-resistant lung cancer, Pharmacol. Res., 185, 106490, https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106490.
  52. Ezoe, S., Matsumura, I., Satoh, Y., Tanaka, H., and Kanakura, Y. (2004) Cell cycle regulation in hematopoietic stem/progenitor cells, Cell Cycle (Georgetown, Tex.), 3, 314-318.
  53. Wei, Y., Chen, Q., Huang, S., Liu, Y., Li, Y., et al. (2022) The interaction between DNMT1 and high-mannose CD133 maintains the slow-cycling state and tumorigenic potential of glioma stem cell, Adv. Sci., 9, 2202216, https:// doi.org/10.1002/advs.202202216.
  54. Ishii, N., Maier, D., Merlo, A., Tada, M., Sawamura, Y., et al. (1999) Frequent co‐alterations of TP53, p16/CDKN2A, p14ARF, PTEN tumor suppressor genes in human glioma cell lines, Brain Pathol., 9, 469-479, https://doi.org/ 10.1111/j.1750-3639.1999.tb00536.x.
  55. Wanet, A., Arnould, T., Najimi, M., and Renard, P. (2015) Connecting mitochondria, metabolism, and stem cell fate, Stem Cells Dev., 24, 1957-1971, https://doi.org/10.1089/scd.2015.0117.
  56. Pattappa, G., Heywood, H. K., De Bruijn, J. D., and Lee, D. A. (2011) The metabolism of human mesenchymal stem cells during proliferation and differentiation, J. Cell. Physiol., 226, 2562-2570, https://doi.org/10.1002/jcp.22605.
  57. Rodimova, S. A., Meleshina, A. V., Kalabusheva, E. P., Dashinimaev, E. B., Reunov, D. G., et al. (2019) Metabolic activity and intracellular pH in induced pluripotent stem cells differentiating in dermal and epidermal directions, Methods Appl. Fluores., 7, 044002, https://doi.org/10.1088/2050-6120/ab3b3d.
  58. Rodimova, S., Mozherov, A., Elagin, V., Karabut, M., Shchechkin, I., et al. (2023) FLIM imaging revealed spontaneous osteogenic differentiation of stem cells on gradient pore size tissue-engineered constructs, Stem Cell Res. Ther., 14, 81, https://doi.org/10.1186/s13287-023-03307-6.
  59. Morelli, M., Lessi, F., Barachini, S., Liotti, R., Montemurro, N., et al. (2022) Metabolic-imaging of human glioblastoma live tumors: a new precision-medicine approach to predict tumor treatment response early, Front. Oncol., 12, 969812, https://doi.org/10.3389/fonc.2022.969812.
  60. Yuzhakova, D. V., Sachkova, D. A., Shirmanova, M. V., Mozherov, A. M., Izosimova, A. V., et al. (2023) Measurement of patient-derived glioblastoma cell response to temozolomide using fluorescence lifetime imaging of NAD(P)H, Pharmaceuticals, 16, 796, https://doi.org/10.3390/ph16060796.
  61. Kim, J. H., Lee, K. J., Seo, Y., Kwon, J.-H., Yoon, J. P., et al. (2018) Effects of metformin on colorectal cancer stem cells depend on alterations in glutamine metabolism, Sci. Rep., 8, 409, https://doi.org/10.1038/s41598-017-18762-4.
  62. Valter, K., Chen, L., Kruspig, B., Maximchik, P., Cui, H., et al. (2017) Contrasting effects of glutamine deprivation on apoptosis induced by conventionally used anticancer drugs, Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res., 1864, 498-506, https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2016.12.016.
  63. Siegmund, D., Lang, I., and Wajant, H. (2017) Cell death-independent activities of the death receptors CD 95, TRAILR 1, and TRAILR 2, FEBS J., 284, 1131-1159, https://doi.org/10.1111/febs.13968.
  64. Galluzzi, L., Vitale, I., Aaronson, S. A., Abrams, J. M., Adam, D., et al. (2018) Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018, Cell Death Differ., 25, 486-541, https:// doi.org/10.1038/s41418-017-0012-4.
  65. Dilshara, M. G., Jeong, J.-W., Prasad Tharanga Jayasooriya, R. G., Neelaka Molagoda, I. M., Lee, S., et al. (2017) Glutamine deprivation sensitizes human breast cancer MDA-MB-231 cells to TRIAL-mediated apoptosis, Biochem. Biophys. Res. Commun., 485, 440-445, https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.02.059.
  66. Fumarola, C., Zerbini, A., and Guidotti, G. G. (2001) Glutamine deprivation-mediated cell shrinkage induces ligand-independent CD95 receptor signaling and apoptosis, Cell Death Differ., 8, 1004-1013, https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4400902.
  67. Mauro-Lizcano, M., and López-Rivas, A. (2018) Glutamine metabolism regulates FLIP expression and sensitivity to TRAIL in triple-negative breast cancer cells, Cell Death Dis., 9, 205, https://doi.org/10.1038/s41419-018-0263-0.
  68. Wang, B., Pei, J., Xu, S., Liu, J., and Yu, J. (2024) A glutamine tug-of-war between cancer and immune cells: recent advances in unraveling the ongoing battle, J. Exp. Clin. Cancer Res., 43, 74, https://doi.org/10.1186/s13046-024-02994-0.
  69. Lucena-Cacace, A., Otero-Albiol, D., Jiménez-García, M. P., Peinado-Serrano, J., and Carnero, A. (2017) NAMPT overexpression induces cancer stemness and defines a novel tumor signature for glioma prognosis, Oncotarget, 8, 99514-99530, https://doi.org/10.18632/oncotarget.20577.
  70. Hasan Bou Issa, L., Fléchon, L., Laine, W., Ouelkdite, A., Gaggero, S., et al. (2024) MYC dependency in GLS1 and NAMPT is a therapeutic vulnerability in multiple myeloma, iScience, 27, 109417, https://doi.org/10.1016/ j.isci.2024.109417.
  71. Thongon, N., Zucal, C., D’Agostino, V. G., Tebaldi, T., Ravera, S., et al. (2018) Cancer cell metabolic plasticity allows resistance to NAMPT inhibition but invariably induces dependence on LDHA, Cancer Metab., 6, 1, https://doi.org/10.1186/s40170-018-0174-7.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнительный анализ наборов генов GSEA в клетках U87MG относительно T98G. Результаты GSEA: a – для коллекций GO:BP; б – для GO:CC и GO:MF. Диаметр круга пропорционален количеству генов с разным уровнем экспрессии по сравнению с общим количеством генов в наборе. NES – нормализованный показатель обогащения. FDR ≤ 0,05

Скачать (411KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Сравнительный анализ наборов генов GSEA в клетках U87MG относительно T98G. Результаты GSEA: а – для коллекций KEGG, PID, Reactome, WP; б – TFT Legacy. Диаметр круга пропорционален количеству генов с разным уровнем экспрессии по сравнению с общим количеством генов в наборе. NES – нормализованный показатель обогащения. FDR ≤ 0,05. в – Кратность изменения экспрессии генов, ассоциированных с метаболизмом глутамина, из базы данных Reactome Glutamate and Glutamine Metabolism в культуре клеток U87MG относительно T98G (logFC). * FDR ≤ 0,05, ** FDR ≤ 0,01

Скачать (314KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние депривации глутамина на линии клеток U87MG и T98G. а – Скорость роста клеток U87MG и T98G в отсутствие либо в присутствии глутамина. Изменение уровней экспрессии на уровне мРНК, определённое методом ПЦР в реальном времени: б – CD133, в – р21Waf1 и р27KIP1. **** р < 0,005

Скачать (194KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Исследование метаболического статуса клеток U87MG и T98G при депривации глутамина. а – Микроскопические псевдоокрашенные FLIM-изображения отношения вклада свободной формы NADH, α1, масштабная линейка = 50 мкм для всех изображений. б – Количественная оценка NADH, α1, методом FLIM. Столбчатые диаграммы отражают среднее значение ± стандартную ошибку среднего. * Статистически значимое отклонение от группы «глутамин+», р < 0,005. в – Оценка содержания лактата в культуральной среде колориметрическим методом при длине волны 570 нм. Столбчатые диаграммы отражают среднее значение оптической плотности раствора ± стандартное отклонение, * р < 0,001

Скачать (195KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Исследование экспрессии DR5 и cFLIP в линиях клеток U87MG и T98G. а – Экспрессия cFLIP; б – экспрессия DR5 на уровне мРНК, **** р < 0,005. в – Экспрессия DR5 на поверхности клеток, * р < 0,05. MFI – средняя интенсивность флуоресценции

Скачать (183KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Цитотоксическая активность темозоломида, TRAIL DR5-B и ингибитора NAMPT GMX1778 на линиях клеток глиобластомы U87MG и T98G в стандартных условиях и при депривации глутамина, МТТ-тест. Значимость по сравнению с контролем: * p < 0,05; ** p < 0,005

Скачать (207KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Схематическое изображение противоположных эффектов, наблюдаемых в клеточных линиях глиобластомы человека U87MG и T98G при депривации глутамина

Скачать (291KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024