Оценка цитотоксичности производных 5-ариламиноурацилов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Производные 5-ариламиноурацила, как показано нами ранее, способны ингибировать ВИЧ-1, герпесвирусы, микобактерии и другие патогены. В представленной работе оценена цитотоксическая активность 5-ариламиноурацилов и их производных в отношении лейкозных клеток, нейробластомы и глиальных опухолей мозга. Проведен скрининг цитотоксичности производных 5-аминоурацила, содержащих различные заместители, а также их 5’-норкабоциклических и рибопроизводных в отношении двух линий клеток нейробластомы (SH-SY5Y и IMR-32), лимфобластных клеток К-562, промиелобластных клеток HL-60 и низкопассажных вариантов высокодифференцированной мультиформной глиобластомы (GBM5522 и GBM6138). Оценка цитотоксичности полученных соединений с помощью стандартного МТТ-теста показала, что большинство соединений не обладают существенной токсичностью в отношении использованных клеток. Однако на линии клеток GBM-6138 5-(4-изопропилфениламин)урацил и 5-(4-трет-бутилфениламин)урацил проявляли дозозависимый токсический эффект – величина IC50 составила 9 и 2.3 мкМ соответственно. Противоопухолевая активность соединений этого типа показана впервые и может служить отправной точкой для дальнейших исследований.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

В. А. Кезин

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

Е. С. Матюгина

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

С. А. Суржиков

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

М. С. Новиков

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Волгоград, 400131

А. А. Маслова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

И. Л. Карпенко

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

А. В. Иванов

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

С. Н. Кочетков

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

А. Л. Хандажинская

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: khandazhinskaya@bk.ru
Россия, Москва, 119991

Список литературы

  1. Kantarjian H., Kadia T., DiNardo C., Daver N., Borthakur G., Jabbour E., Garcia-Manero G., Konopleva M., Ravandi F. (2021) Acute myeloid leukemia: current progress and future directions. Blood Cancer J. 11, 41. https://doi.org/10.1038/s41408-021-00425-3
  2. Matthay K.K., Maris J.M., Schleiermacher G., Nakagawara A., Mackall C.L., Diller L., Weiss W.A. (2016) Neuroblastoma. Nat. Rev. Dis. Primers. 2, 16078. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.78
  3. Koshy M., Villano J.L., Dolecek T.A., Howard A., Mahmood U., Chmura S.J., Weichselbaum R.R., McCarthy B.J. (2012) Improved survival time trends for glioblastoma using the SEER 17 population-based registries. J. Neurooncol. 107, 207–212. https://doi.org/10.1007/s11060-011-0738-7
  4. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller M., Fisher B., Taphoorn M.J., Belanger K., Brandes A.A., Marosi C., Bogdahn U., Curschmann J., Janzer R.C., Ludwin S.K., Gorlia T., Allgeier A., Lacombe D., Cairncross J.G., Eisenhauer E., Mirimanoff R.O., European Organisation for R., Treatment of Cancer Brain T., Radiotherapy G., National Cancer Institute of Canada Clinical Trials G. (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 352, 987–996. https://doi.org/10.1056/NEJMoa043330
  5. Tan A.C., Ashley D.M., Lopez G.Y., Malinzak M., Friedman H.S., Khasraw M. (2020) Management of glioblastoma: state of the art and future directions. CA Cancer J. Clin. 70, 299–312. https://doi.org/10.3322/caac.21613
  6. Vijayaraghavalu S., Dermawan J.K., Cheriyath V., Labhasetwar V. (2013) Highly synergistic effect of sequential treatment with epigenetic and anticancer drugs to overcome drug resistance in breast cancer cells is mediated via activation of p21 gene expression leading to G2/M cycle arrest. Mol. Pharm. 10, 337–352. https://doi.org/10.1021/mp3004622
  7. Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. (2014) Drug resistance in cancer: an overview. Cancers (Basel). 6, 1769–1792. https://doi.org/10.3390/cancers6031769
  8. Qiu T., Zhou L., Zhu W., Wang T., Wang J., Shu Y., Liu P. (2013) Effects of treatment with histone deacetylase inhibitors in solid tumors: a review based on 30 clinical trials. Future Oncol. 9, 255–269. https://doi.org/10.2217/fon.12.173
  9. Tyner J.W., Tognon C.E., Bottomly D., Wilmot B., Kurtz S.E., Savage S.L., Long N., Schultz A.R., Traer E., Abel M., Agarwal A., Blucher A., Borate U., Bryant J., Burke R., Carlos A., Carpenter R., Carroll J., Chang B.H., Coblentz C., d’Almeida A., Cook R., Danilov A., Dao K.T., Degnin M., Devine D., Dibb J., Edwards D.K. 5th., Eide C.A., English I., Glover J., Henson R., Ho H., Jemal A., Johnson K., Johnson R., Junio B., Kaempf A., Leonard J., Lin C., Liu S.Q., Lo P., Loriaux M.M., Luty S., Macey T., MacManiman J., Martinez J., Mori M., Nelson D., Nichols C., Peters J., Ramsdill J., Rofelty A., Schuff R., Searles R., Segerdell E., Smith R.L., Spurgeon S.E., Sweeney T., Thapa A., Visser C., Wagner J., Watanabe-Smith K., Werth K., Wolf J., White L., Yates A., Zhang H., Cogle C.R., Collins R.H., Connolly D.C., Deininger M.W., Drusbosky L., Hourigan C.S., Jordan C.T., Kropf P., Lin T.L., Martinez M.E., Medeiros B.C., Pallapati R.R., Pollyea D.A., Swords R.T., Watts J.M., Weir S.J., Wiest D.L., Winters R.M., McWeeney S.K., Druker B.J. (2018) Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature. 562, 526–531. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0623-z
  10. Patel J.P., Gonen M., Figueroa M.E., Fernandez H., Sun Z., Racevskis J., Van Vlierberghe P., Dolgalev I., Thomas S., Aminova O., Huberman K., Cheng J., Viale A., Socci N.D., Heguy A., Cherry A., Vance G., Higgins R.R., Ketterling R.P., Gallagher R.E., Litzow M., van den Brink M.R., Lazarus H.M., Rowe J.M., Luger S., Ferrando A., Paietta E., Tallman M.S., Melnick A., Abdel-Wahab O., Levine R.L. (2012) Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 366, 1079–1089. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1112304
  11. Papaemmanuil E., Gerstung M., Bullinger L., Gaidzik V.I., Paschka P., Roberts N.D., Potter N.E., Heuser M., Thol F., Bolli N., Gundem G., Van Loo P., Martincorena I., Ganly P., Mudie L., McLaren S., O’Meara S., Raine K., Jones D.R., Teague J.W., Butler A.P., Greaves M.F., Ganser A., Dohner K., Schlenk R.F., Dohner H., Campbell P.J. (2016) Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 374, 2209–2221. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1516192
  12. Cancer Genome Atlas Research N., Ley T.J., Miller C., Ding L., Raphael B.J., Mungall A.J., Robertson A., Hoadley K., Triche T.J. Jr., Laird P.W., Baty J.D., Fulton L.L., Fulton R., Heath S.E., Kalicki-Veizer J., Kandoth C., Klco J.M., Koboldt D.C., Kanchi K.L., Kulkarni S., Lamprecht T.L., Larson D.E., Lin L., Lu C., McLellan M.D., McMichael J.F., Payton J., Schmidt H., Spencer D.H., Tomasson M.H., Wallis J.W., Wartman L.D., Watson M.A., Welch J., Wendl M.C., Ally A., Balasundaram M., Birol I., Butterfield Y., Chiu R., Chu A., Chuah E., Chun H.J., Corbett R., Dhalla N., Guin R., He A., Hirst C., Hirst M., Holt R.A., Jones S., Karsan A., Lee D., Li H.I., Marra M.A., Mayo M., Moore R.A., Mungall K., Parker J., Pleasance E., Plettner P., Schein J., Stoll D., Swanson L., Tam A., Thiessen N., Varhol R., Wye N., Zhao Y., Gabriel S., Getz G., Sougnez C., Zou L., Leiserson M.D., Vandin F., Wu H.T., Applebaum F., Baylin S.B., Akbani R., Broom B.M., Chen K., Motter T.C., Nguyen K., Weinstein J.N., Zhang N., Ferguson M.L., Adams C., Black A., Bowen J., Gastier-Foster J., Grossman T., Lichtenberg T., Wise L., Davidsen T., Demchok J.A., Shaw K.R., Sheth M., Sofia H.J., Yang L., Downing J.R., Eley G. (2013) Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 2059–2074. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1301689
  13. Christman J.K. (2002) 5-Azacytidine and 5-aza-2’-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy. Oncogene. 21, 5483–5495. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1205699
  14. Estey E.H. (2013) Epigenetics in clinical practice: the examples of azacitidine and decitabine in myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Leukemia. 27, 1803–1812. https://doi.org/10.1038/leu.2013.173
  15. Bartolucci S., Estenoz M., Longo A., Santoro B., Momparler R.L., Rossi M., Augusti-Tocco G. (1989) 5-Aza-2’-deoxycytidine as inducer of differentiation and growth inhibition in mouse neuroblastoma cells. Cell Differ Dev. 27, 47–55. https://doi.org/10.1016/0922-3371(89)90043-9
  16. Carpinelli P., Granata F., Augusti-Tocco G., Rossi M., Bartolucci S. (1993) Antiproliferative effects and DNA hypomethylation by 5-aza-2’-deoxycytidine in human neuroblastoma cell lines. Anticancer Drugs. 4, 629–635. https://doi.org/10.1097/00001813-199312000-00004
  17. Charlet J., Schnekenburger M., Brown K.W., Diederich M. (2012) DNA demethylation increases sensitivity of neuroblastoma cells to chemotherapeutic drugs. Biochem. Pharmacol. 83, 858–865. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.01.009
  18. Lipatova A.V., Soboleva A.V., Gorshkov V.A., Bubis J.A., Solovyeva E.M., Krasnov G.S., Kochetkov D.V., Vorobyev P.O., Ilina I.Y., Moshkovskii S.A., Kjeldsen F., Gorshkov M.V., Chumakov P.M., Tarasova I.A. (2021) Multi-omics analysis of glioblastoma cells’ sensitivity to oncolytic viruses. Cancers (Basel). 13(21), 5268. https://doi.org/10.3390/cancers13215268
  19. Khandazhinskaya A.L., Alexandrova L.A., Matyugina E.S., Solyev P.N., Efremenkova O.V., Buckheit K.W., Wilkinson M., Buckheit R.W. Jr., Chernousova L.N., Smirnova T.G., Andreevskaya S.N., Leonova O.G., Popenko V.I., Kochetkov S.N., Seley-Radtke K.L. (2018) Novel 5’-norcarbocyclic pyrimidine derivatives as antibacterial agents. Molecules. 23(12), 3069. https://doi.org/10.3390/molecules23123069
  20. Kezin V.A., Matyugina E.S., Novikov M.S., Chizhov A.O., Snoeck R., Andrei G., Kochetkov S.N., Khandazhinskaya A.L. (2022) New derivatives of 5-substituted uracils: potential agents with a wide spectrum of biological activity. Molecules. 27(9), 2866. https://doi.org/10.3390/molecules27092866
  21. Carbon J., David H., Studier M.H. (1968) Thiobases in Escherchia coli transfer RNA: 2-thiocytosine and 5-methylaminomethyl-2-thiouracil. Science. 161, 1146–1147. https://doi.org/10.1126/science.161.3846.1146
  22. Orr G.F., Musso D.L., Boswell G.E., Kelley J.L., Joyner S.S., Davis S.T., Baccanari D.P. (1995) Inhibition of uridine phosphorylase: synthesis and structure-activity relationships of aryl-substituted 5-benzyluracils and 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-5-benzyluracils. J. Med. Chem. 38, 3850–3856. https://doi.org/10.1021/jm00019a015
  23. El Kouni M.H., el Kouni M.M., Naguib F.N. (1993) Differences in activities and substrate specificity of human and murine pyrimidine nucleoside phosphorylases: implications for chemotherapy with 5-fluoropyrimidines. Cancer Res. 53, 3687–3693.
  24. Roth B., Aig E., Lane K., Rauckman B.S. (1980) 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines as antibacterial agents. 4. 6-Substituted trimethoprim derivatives from phenolic Mannich intermediates. Application to the synthesis of trimethoprim and 3,5-dialkylbenzyl analogues. J. Med. Chem. 23, 535–541. https://doi.org/10.1021/jm00179a012
  25. Orr G.F., Musso D.L., Kelley J.L., Joyner S.S., Davis S.T., Baccanari D.P. (1997) Inhibition of uridine phosphorylase. Synthesis and structure-activity relationships of aryl-substituted 1-((2-hydroxyethoxy)methyl)-5-(3-phenoxybenzyl)uracil. J. Med. Chem. 40, 1179–1185. https://doi.org/10.1021/jm960688j
  26. Chowdhury S.F., Villamor V.B., Guerrero R.H., Leal I., Brun R., Croft S.L., Goodman J.M., Maes L., Ruiz-Perez L.M., Pacanowska D.G., Gilbert I.H. (1999) Design, synthesis, and evaluation of inhibitors of trypanosomal and leishmanial dihydrofolate reductase. J. Med. Chem. 42, 4300–4312. https://doi.org/10.1021/jm981130+
  27. Nencka R., Votruba I., Hrebabecky H., Jansa P., Tloust’ova E., Horska K., Masojidkova M., Holy A. (2007) Discovery of 5-substituted-6-chlorouracils as efficient inhibitors of human thymidine phosphorylase. J. Med. Chem. 50, 6016–6023. https://doi.org/10.1021/jm070644i
  28. Novikov M.S., Buckheit R.W. Jr., Temburnikar K., Khandazhinskaya A.L., Ivanov A.V., Seley-Radtke K.L. (2010) 1-Benzyl derivatives of 5-(arylamino)uracils as anti-HIV-1 and anti-EBV agents. Bioorg. Med. Chem. 18, 8310–8314. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2010.09.070
  29. Maslova A.A., Matyugina E.S., Snoeck R., Andrei G., Kochetkov S.N., Khandazhinskaya A.L., Novikov M.S. (2020) Uracil-containing heterodimers of a new type: synthesis and study of their anti-viral properties. Molecules. 25(15), 3350. https://doi.org/10.3390/molecules25153350
  30. Matyugina E., Novikov M., Babkov D., Ozerov A., Chernousova L., Andreevskaya S., Smirnova T., Karpenko I., Chizhov A., Murthu P., Lutz S., Kochetkov S., Seley-Radtke K.L., Khandazhinskaya A.L. (2015) 5-Arylaminouracil derivatives: new inhibitors of Mycobacterium tuberculosis. Chem. Biol. Drug. Des. 86, 1387–1396. https://doi.org/10.1111/cbdd.12603
  31. Vorbruggen H., Krolikiewicz K., Niedballa U. (1975) Synthesis of nucleosides with use of trimethylsilyl-heterocycles. Ann. N. Y. Acad. Sci. 255, 8–90. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1975.tb29215.x
  32. Vorbrüggen H., Ruh-Pohlenz C. (2001) Handbook of nucleoside synthesis. New York: Wiley.
  33. Lopez-Suarez L., Awabdh S.A., Coumoul X., Chauvet C. (2022) The SH-SY5Y human neuroblastoma cell line, a relevant in vitro cell model for investigating neurotoxicology in human: focus on organic pollutants. Neurotoxicology. 92, 131–155. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2022.07.008
  34. Kovalevich J., Santerre M., Langford D. (2021) Considerations for the use of SH-SY5Y neuroblastoma cells in neurobiology. Methods Mol. Biol. 2311, 9–23. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1437-2_2
  35. Cheung Y.T., Lau W.K., Yu M.S., Lai C.S., Yeung S.C., So K.F., Chang R.C. (2009) Effects of all-trans-retinoic acid on human SH-SY5Y neuroblastoma as in vitro model in neurotoxicity research. Neurotoxicology. 30, 127–135. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2008.11.001
  36. Amrati F.E., Chebaibi M., Galvao de Azevedo R., Conte R., Slighoua M., Mssillou I., Kiokias S., de Freitas Gomes A., Soares Pontes G., Bousta D. (2023) Phenolic composition, wound healing, antinociceptive, and anticancer effects of Caralluma europaea extracts. Molecules. 28(4), 1780. https://doi.org/10.3390/molecules28041780
  37. Monga M., Sausville E.A. (2002) Developmental therapeutics program at the NCI: molecular target and drug discovery process. Leukemia. 16, 520–526. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2402464

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структура молекул 5-аминоурацилов (1а-е), их 5’-норкабоциклических (2а-е) и рибопроизводных (3а-е).

Скачать (74KB)
Метаданные
3. Схема 1. Условия реакций. i : 5-R-персилилированный урацил, TMCSiTfl, 1,2-дихлорэтан, ii : NH4OH/EtOH.

Скачать (90KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024